イブプロフェン 800mg。 痛み、炎症、熱に効くイブプロフェンの飲み方買い方のまとめ!

イブプロフェン

イブプロフェン 800mg

混合物中に、治療上有効な量のイブプロフェンと治療上有効な量のファモチジンとを含む経口投薬形態を、1日に3回投与する、イブプロフェン治療を必要とする被験体に、イブプロフェンを投与する方法を提供する。 一実施形態では、イブプロフェンおよびファモチジンは、それぞれ、約2400mgおよび約80mgという総1日用量で投与される。 この方法のいくつかの実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジンを、29:1〜32:1の範囲、例えば、30:1〜31:1の範囲の比で含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、750mg〜850mg(例えば、約800mg)のイブプロフェンと、24mg〜28mg(例えば、約26.6mgのファモチジン)とを含む。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【0001】 (関連出願への相互参照) この出願は、2005年7月18日に出願された米国仮出願第60/700,481号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。 【0002】 (発明の分野) 本発明は、イブプロフェンとファモチジンとを含有する薬剤組成物に関し、医薬の分野において用途がある。 【背景技術】 【0003】 (発明の背景) イブプロフェン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、ヒトにおいて40年近く用いられている。 イブプロフェンおよびその他のNSAIDは、概ね、安全と見なされているが、胃炎、消化不良ならびに胃および十二指腸の潰瘍形成を引き起こす場合もある。 胃および十二指腸の潰瘍形成は、プロスタグランジン合成のイブプロフェン媒介性阻害に起因する粘膜構造の機能低下の結果である。 この副作用は、イブプロフェンを長期間服用する個体、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症を患っている患者にとって特に問題である。 【0004】 胃および十二指腸の潰瘍形成が発生する危険は、薬物ファモチジンとの併用療法によって低減させることができる。 ファモチジンは、ヒスタミン2型(H2)受容体の作用を遮断し、胃における酸分泌の減少をもたらす。 特定の非ステロイド性抗炎症薬を用いる治療の間に、ファモチジンを用いて胃酸を減少させることは、胃腸潰瘍の罹患率を低下させると報告されている(非特許文献1および非特許文献2を参照のこと)。 【0005】 ファモチジンは、10mg〜80mgの1日用量で、胸やけ、潰瘍および食道炎の治療に用いられる。 承認されたファモチジン投与スケジュールとして、10または20mg QDまたはBID(胸やけの治療のための)、20mgまたは40mg QD(潰瘍治癒のための、例えば、十二指腸潰瘍治癒のための4〜8週間の40mg HS)、20mg HS(潰瘍の治癒後の維持量)、6週間の20mg BID(胃食道逆流症の治療のための)および20または40mg BID(食道びらんの治療のための)が挙げられる。 ゾリンジャー・エリソン症候群、胃酸の分泌過多を特徴とする疾患の治療には、最大800mg/日という用量が用いられてきた。 より有効な治療方法および薬剤組成物が必要とされている。 本発明は、この必要性およびその他の必要性を満たすものである。 【課題を解決するための手段】 【0007】 (発明の要旨) 一実施形態では、イブプロフェンおよびファモチジンは、それぞれ、約2400mgおよび約80mgという総1日用量で投与される。 この方法のいくつかの実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジンを、29:1〜32:1の範囲、例えば、30:1〜31:1の範囲の比で含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、750mg〜850mg(例えば、約800mg)のイブプロフェンと、24mg〜28mg(例えば、約26.6mgのファモチジン)とを含む。 もう1つの実施形態では、経口投薬形態は、375mg〜425mg(例えば、約400mg)のイブプロフェンと、12mg〜14mg(例えば、約13mg)のファモチジンとを含む。 【0008】 一実施形態では、ファモチジンおよびイブプロフェンは、例えば、in vitroアッセイ条件下で投薬形態から迅速に放出される。 一実施形態では、ファモチジンおよびイブプロフェンは、低pH条件下で実質的に放出される。 【0009】 一実施形態では、投薬形態のTID投与は、24時間にわたって、被験体に、イブプロフェンの同一1日量のTID投与と、ファモチジンの同一1日量の1日あたり2回の(BID)投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。 例えば、イブプロフェンが本発明の経口投薬形態の形で投与される場合には、被験体の胃内pHは、24時間の投与サイクルのうち少なくとも18時間の間、または少なくとも20時間でさえも3.5よりも高い場合がある。 一実施形態では、イブプロフェンの1日量は約2400mgであり、ファモチジンの1日量は約80mgである。 したがって、特定の態様では、本発明は、800mgのイブプロフェンと26.6mgのファモチジンとを含有する投薬形態のTID投与が、24時間にわたって、800mgイブプロフェンのTID投与および40mgのファモチジンのBID投与よりも、より良好な胃の保護を提供する方法を提供する。 同等に、400mgのイブプロフェンおよび13mgのファモチジンを含有する、2個の経口投薬形態のTID投与は、24時間にわたって、単回または分割用量での800mgイブプロフェンのTID投与および単回または分割用量での40mgファモチジンのBID投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。 【0010】 イブプロフェンは、本発明の単位剤形の形で、イブプロフェン治療を必要とする被験体に投与できる。 種々の実施形態では、被験体は、慢性症状(例えば、関節リウマチ、変形性関節症もしくは慢性疼痛)または急性疼痛もしくは中程度の疼痛、月経困難症もしくは急性炎症などの状態のために、イブプロフェン治療を必要としている。 【0011】 一態様では、本発明は、1種以上の非ステロイド性抗炎症(NSAID)化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、前記NSAID(単数および複数)および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、1種以上の賦形剤との混合物中に含む経口投与のための固体薬剤組成物を対象とする。 【0012】 好ましい実施形態では、本発明は、イブプロフェンまたはその製薬上許容される塩の固体錠剤製剤を対象とし、この製剤は、薬物動態学的に有効な比、ひとたび、それを必要とする被験体に投与されると指定の薬物動態パラメータを可能にする割合で、治療上有効な量のファモチジンと、製薬上許容される賦形剤と組合せた、治療上有効な量のイブプロフェンを含む。 【0013】 特定の実施形態では、NSAIDおよびファモチジンは、前記製剤から、治療上有効で、非毒性の量で各々を提供する速度および比で同時に放出される。 【0014】 一実施形態では、本発明の組成物は、1種以上のNSAIDおよびファモチジンの他に、任意の治療上有効な成分を含まない。 【0015】 特定な実施形態では、NSAIDは、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、テノキシカム、ジフルニサル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンおよびケトプロフェンからなる群から選択される。 【0016】 もう1つの実施形態では、薬剤組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤またはゲルカップ剤などの単位剤形である。 【0017】 本発明は、イブプロフェンと、ファモチジンと、製薬上許容される賦形剤とを含む経口投薬形態を、1日3回(TID)投与することによって、イブプロフェン治療を必要とする患者にイブプロフェンを投与する方法を提供する。 一実施形態では、経口投薬形態は、約800mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンを含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、約600mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンを含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、約400mgのイブプロフェンと約13.3mgのファモチジンを含む。 【0018】 一実施形態では、本発明は、1種以上の非ステロイド性抗炎症(NSAID)化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、前記NSAID(単数および複数)および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、1種以上の賦形剤との混合物中に含む経口投与のための固体単位剤形を提供する。 【0019】 一実施形態では、イブプロフェンとファモチジンとを、その他の治療上有効な成分の不在下で含む請求項1に記載の薬剤組成物。 【0020】 一実施形態では、イブプロフェンとファモチジンが、前記製剤から、治療上有効で、非毒性の量で各々を提供する速度および比で同時に放出される。 【0021】 一実施形態では、薬剤組成物は、200〜800mgのイブプロフェンと、20〜40mgのファモチジンとを含む。 【0022】 一実施形態では、薬剤組成物は、1日あたり少なくとも3回の投与に適している。 【0023】 一実施形態では、単独で投与された場合に前記NSAIDによって引き起こされる胃腸の副作用を減少させる請求項1に記載の薬剤組成物。 【0024】 一態様では、本発明は、本明細書に記載される薬剤組成物の有効な量を、必要とする被験体に投与することを含む、慢性疼痛、炎症状態または慢性疼痛もしくは炎症状態と関連している状態を治療する方法を提供する。 【0025】 一実施形態では、前記組成物が、慢性疼痛、圧痛、炎症、腫脹、発熱、頭痛または炎症状態、筋痛、月経痛、外傷、風邪、背痛によって引き起こされるこわばり感および手術もしくは歯科治療に関連する疼痛もしくは炎症からなる群から選択される状態を治療するために投与される請求項24に記載の方法。 【0026】 一実施形態では、炎症状態は、関節炎または通風である。 【0027】 一態様では、本発明は、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)の胃腸の副作用を低減させる方法を提供し、この方法は、前記非ステロイド性抗炎症(NSAID)化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、その他の治療上有効な成分の不在下で、前記NSAID(単数および複数)および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、1種以上の賦形剤との混合物中に含む薬剤組成物の一部として前記NSAIDを投与することを含む。 【0028】 一態様では、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンと、治療上有効な量のファモチジンとを含有する経口投薬形態を投与することによって、イブプロフェン治療を必要とする被験体にイブプロフェンを投与する方法を提供し、これでは、イブプロフェンおよびファモチジンは、少なくとも1種の賦形剤との混合物中に混合されており、経口投薬形態は1日あたり3回(TID)投与される。 一実施形態では、ファモチジンおよびイブプロフェンは、水性環境において投薬形態から迅速に放出される。 【0029】 一実施形態では、本発明の投薬形態のTID投与は、24時間にわたって、イブプロフェンの同一1日量のTID投与と、ファモチジンの同一1日量の1日あたり2回の(BID)投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。 一実施形態では、イブプロフェンの1日量は、約2400mgであり、ファモチジンの1日量は約80mgである。 一実施形態では、800mgのイブプロフェンと26.6mgのファモチジンとを含有する本発明の投薬形態のTID投与は、24時間にわたって、800mgのイブプロフェンのTID投与と、40mgのファモチジンのBID投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。 一実施形態では、被験体の胃内pHは、24時間の投与サイクルのうち少なくとも18時間、3.5より高い。 一実施形態では、被験体の胃内pHは、24時間の投与サイクルのうち少なくとも20時間、3.5より高い。 【0030】 一実施形態では、本方法に従って投与される経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを29:1〜32:1の範囲の比、例えば、30:1〜31:1の範囲の比で含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、約750mg〜850mgのイブプロフェンと、約24mg〜28mgのファモチジンとを含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、約375mg〜約425mgのイブプロフェンと、約12mg〜14mgのファモチジンとを含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを、20:1〜25:1の範囲の比で含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを、22:1〜23:1の範囲の比で含む。 一実施形態では、各投薬形態は、約400mgのイブプロフェンと約13.3mgのファモチジンとを含む。 一実施形態では、各投薬形態は、約800mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンとを含む。 一実施形態では、各投薬形態は、約600mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンとを含む。 被験体は、慢性症状、例えば、関節リウマチ、変形性関節症もしくは慢性疼痛または非慢性症状、例えば、急性疼痛、月経困難症もしくは急性炎症のために、イブプロフェン治療を必要とするものであり得る。 【0031】 一態様では、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンと、治療上有効な量のファモチジンとを含む固体経口投薬形態を提供し、これでは、イブプロフェンおよびファモチジンは、少なくとも1種の賦形剤とともに混合物中に組み合わされ、水性環境では、イブプロフェンおよびファモチジンが溶液中に迅速に放出され、この経口投薬形態は、ファモチジンを、24mg〜28mgの範囲で、または12mg〜14mgの範囲で含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、約13.3mgのファモチジンまたは約26.6mgのファモチジンを含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを、29:1〜32:1または22:1〜23:1の範囲の比で含む。 一実施形態では、経口投薬形態は、約800mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンまたは約600mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンまたは約400mgのイブプロフェンと約13.3mgのファモチジンを含む。 【0033】 一実施形態では、経口投薬形態は錠剤である。 【0034】 一実施形態では、本投薬形態は、60〜80%のイブプロフェンと、1.5〜3.0%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムとを含む。 本製剤は、60〜80%のイブプロフェンと、1.5〜3.0%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、1〜3%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムとを含む場合もある。 【0035】 一実施形態では、本製剤は、イブプロフェンと、ファモチジンと、微結晶性セルロースと、デンプンと、ヒドロキシプロピルセルロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、二酸化ケイ素と、ケイ化微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを含む。 【0036】 一実施形態では、本製剤は、60〜80%のイブプロフェンと、1.5〜3.0%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、0.5〜1.5%のアルファ化デンプン(例えば、Starch1500)と、0.2〜1%のヒドロキシプロピルセルロースと、1〜3%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、0.2〜1%の二酸化ケイ素と、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5〜2.9%のステアリン酸マグネシウムとを含む。 【0037】 一実施形態では、本製剤は、76〜78%のイブプロフェンと、1.5〜2.5%ファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、0.5〜1.5%のアルファ化デンプンと、0.2〜1%のヒドロキシプロピルセルロースと、1〜3%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、0.2〜1%の二酸化ケイ素と、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5〜2.9%のステアリン酸マグネシウムとを含む。 【0038】 特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、中央値粒径が約50ミクロンである第1集団の粒子(例えば、EMOCEL 50M)および中央値粒径が約90ミクロンである第2集団の粒子(例えば、EMOCEL 90M)を含む。 いくつかの実施形態では、50ミクロンの粒子が、90ミクロンの粒子を上回って、少なくとも10倍過剰で、時には、少なくとも20倍過剰で存在する。 【0039】 特定の実施形態では、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)は、中央値粒径が約50ミクロンである第1集団の粒子(例えば、Penwest製のPROSOLV 50)および中央値粒径が約90ミクロンである第2集団の粒子(例えば、Penwest製のPROSOLV 90)を含む。 一実施形態では、2つの集団は、ほぼ同量で存在する。 【0041】 いくつかの実施形態では、経口投薬形態は、オーバーコーティング層を含む。 一実施形態では、オーバーコーティング層はオパドライ(Opadry)を含む。 【0042】 一態様では、本発明は、本明細書に記載される経口投薬形態を投与することを含む、NSAID誘発性潰瘍を発生する危険が高い、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。 【0043】 一態様では、本発明は、被験体に、有効量のNSAIDを有効量のファモチジンと組み合わせて投与することを含む、NSAID投与に伴う消化不良の症状を経験している、NSAID治療を必要とする被験体において消化不良の症状を低減させる方法を提供し、これでは、ファモチジンを1日あたり3回投与する。 一実施形態では、NSAIDはイブプロフェンである。 一実施形態では、25mg〜27mgのファモチジンを1日あたり3回投与する。 【0044】 一態様では、本発明は、a)結合剤およびジスエンテグラント(disentegrant)の存在下でファモチジンを湿式造粒することと、生成物を微粉砕し、選別することとによってファモチジン顆粒を調製することと、b)イブプロフェンをグリデント(glident)と混合してイブプロフェン/グリデント混合物(中間体混合物I)を製造することと、c)微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低置換度HPCおよびクロスカルメロースナトリウムを混合すること(中間体混合物II)と、d)ファモチジン顆粒を中間体混合物I(イブプロフェン/流動促進剤混合物)と組合せて中間体混合物IIIを製造することと、e)中間体混合物IIを中間体混合物IIIと組合せて中間体混合物IVを製造することと、f)ステアリン酸マグネシウムを中間体IVと組合せ、それによって、イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を製造することと、g)イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を打錠して錠剤を形成することとによってイブプロフェンおよびファモチジンを含有する錠剤を製造する方法を提供する。 いくつかの実施形態では、(a)においてファモチジン顆粒を、ファモチジンと、微結晶性セルロースと、アルファ化デンプンとヒドロキシプロピルセルロースとを組合せ、ブレンドすることと、造粒液として水を加えることと、ファモチジンを乾燥することと、生成物を微粉砕し、選別することとによって調製し、かつ/または(ii)ステップ(b)においてグリデントはコロイド状二酸化ケイ素である。 【0045】 一態様では、本発明は、微結晶性セルロースと、starch1500とヒドロキシプロピルセルロースの存在下でファモチジンを湿式造粒することによってファモチジン顆粒を調製することと、(b)微結晶性セルロースと、ケイ化微結晶性セルロースと、低置換度HPCと、クロスカルメロースナトリウムとを組み合わせ、得られた混合物をファモチジン顆粒に加えて中間体混合物Iを製造することと、(c)イブプロフェンとコロイド状二酸化ケイ素を組み合わせて中間体混合物IIを製造することと、(d)中間体混合物IとIIを組み合わせて、イブプロフェンとファモチジンとを含有する固体製剤を形成することによって、イブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤を製造する方法を提供する。 いくつかの実施形態では、本方法は、固体製剤を打錠して錠剤を形成することを含んでいた。 【0046】 一態様では、本発明は、本明細書に記載される方法にしたがって製造されたイブプロフェンとファモチジンとを含有する錠剤を提供する。 ファモチジンは、当技術分野で公知の方法、例えば、米国特許第4,283,408号に記載される方法を用いて調製できる。 イブプロフェンの2種のエナンチオマーが存在する。 イブプロフェンは、市販されており、例えば、平均粒径が25、38、50または90ミクロンのイブプロフェン製剤を、BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshafen、ドイツ)から入手できる。 本発明の一実施形態では、コーティングされたイブプロフェン製品、例えば、米国特許第6,251,945号に記載されるものを用いる。 1種の有用なイブプロフェン製品は、BASFから、イブプロフェンDC85(商標)という商標名で入手可能である。 【0049】 6.3 「API」とは、医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient)である。 本明細書において、「API」とは、イブプロフェンおよび/またはファモチジンを指す。 【0050】 6.4 「治療上有効な量」のイブプロフェンとは、それのために投与される症状を排除、緩和するか、またはその軽減を提供する、イブプロフェンまたはその製薬上許容される塩の量である。 【0051】 6.5 「治療上有効な量」のファモチジンとは、胃酸分泌を抑制する、ファモチジンまたはその製薬上許容される塩の量である。 【0052】 6.6 用語「固体経口投薬形態」、「経口投薬形態」、「単位剤形」、「経口投与のための投薬形態」などは、同じ意味で用いられ、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカップ剤、ゲルタブ剤、丸剤などの形の薬剤組成物を指す。 【0053】 6.7 本明細書において「賦形剤」とは、APIではない、経口投薬形態の任意の成分である。 賦形剤としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング、流動促進剤およびその他の成分が挙げられる。 賦形剤は、当技術分野では公知である(HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, FIFTH EDITION、Roweら編、McGraw Hill参照のこと)。 賦形剤の中には複数の機能を果たすものもあり、これらは、いわゆる高機能賦形剤である。 【0054】 6.8「結合剤」とは、薬剤組成物の成分に凝集性を付与する賦形剤である。 よく用いられる結合剤として、例えば、デンプン;糖類、例えば、スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトース;セルロース誘導体、例えば、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース);ならびにこれらおよび類似成分の混合物が挙げられる。 【0055】 6.9 「滑沢剤」とは、固体製剤による、単位剤形の製造に用いられる装置、例えば、タブレットプレスのパンチなどへの付着を低減させるために添加される賦形剤である。 滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが挙げられる。 【0056】 6.10 「希釈剤」とは、所望の重量を達成するために、製剤される、例えば、錠剤化される材料のバルク重量を増大させるために薬剤組成物に添加される賦形剤である。 【0057】 6.11 用語「崩壊剤」とは、組成物が使用環境において許容される崩壊速度を有することを確実にするために薬剤組成物に含まれる賦形剤を指す。 崩壊剤の例として、デンプン誘導体(例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびアルファ化トウモロコシデンプン、例えば、Colorcon製のstarch1500)および)カルボキシメチルセルロースの塩(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、クロスポビドン(架橋PVPポリビニルピロリドン(PVP)、例えば、ISP製のPolyplasdone(商標)またはBASF製のKollidon(商標))が挙げられる。 【0058】 6.12 用語「流動促進剤」とは、塊の形成を防ぎ、錠剤が製造される際に、成分粉末流動を維持するために薬剤組成物に含まれる賦形剤を指すよう用いられる。 【0059】 6.13 用語「非イオン性界面活性剤」とは、例えば、それだけには限らないが、スクロースエステル;ポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール(20)ソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートおよびモノオレエート;ポリエチレングリコール(20)ソルビタントリステアレートおよびトリオレエート);ポリエチレングリコール(4)ソルビタンモノラウレートおよびモノステアレート;ポリエチレングリコール(5)ソルビタンモノオレエート;ポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えば、ポリオキシエチレンセチルステアリルエーテルまたは対応するラウリルエーテル;ポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル;エチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマー;糖エーテルおよび糖エステル;リン脂質およびその誘導体;ならびにエトキシ化トリグリセリド、例えば、ヒマシ油の誘導体を指す。 例として、Cremophor(商標)RH40;Cremophor(商標)RH60、Tween(商標)80が挙げられる。 【0060】 6.14 用語「オーバーコーティング」、「オーバーコーティング層」または「オーバーコート」とは、錠剤またはカプレット剤などの単位剤形の最も外側のコーティングまたはコーティング類を指し、これは、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ゲルカップ剤などの外観、味、嚥下性またはその他の特徴を改良するために加えることができる。 オーバーコーティング層はAPIを含まない。 本発明の目的上、適したオーバーコーティングは、水溶性であるか、または水中で迅速に分解し、腸溶コーティングではない。 1つの例示的オーバーコーティング材料として、Colorcon, Inc.Westpoint ペンシルバニア州から入手できるオパドライIIがある。 オーバーコーティング層を作製するための材料は、当技術分野では周知であり、例えば、それだけには限らないが、参照により本明細書に組み込まれる特許第4,543,370号(Colorcon)に記載される材料が挙げられる。 一実施形態では、オーバーコーティングは、非毒性の食用ポリマー、食用色素粒子、食用高分子可塑剤および界面活性剤を含む。 好ましい材料、「オパドライII」は、Colorcon(West Point 米国 ペンシルバニア州)から入手可能であり、HPMC、二酸化チタン、可塑剤およびその他の成分を含む。 【0061】 6.15 「QD」、「BID」、「TID」、「QID」および「HS」は、それぞれ、1日あたり1回、1日あたり2回、1日あたり3回、1日あたり4回または就寝時の医薬の投与というその通常の意味を有する。 1日あたり3回の投与とは、投与の間に少なくとも6時間、好ましくは少なくとも7時間、より好ましくは約8時間経過することを意味する。 1日あたり3回の投与とは、およそ8時間毎の投与(例えば、7a.m.、3p.m.および11p.m.)を意味する場合もある。 【0062】 6.16 本明細書において、用語「1日量」とは、指定の投与計画下で24時間かけて投与されるAPI(イブプロフェンまたはファモチジン)の量を指す。 【0063】 6.17 「イブプロフェン治療を必要とする被験体」とは、イブプロフェンの投与から治療の利益を享受する個体である。 イブプロフェンは、軽度から中程度の疼痛、月経困難症、炎症および関節炎の治療に適応される。 一実施形態では、イブプロフェン治療を必要とする被験体は、慢性症状の治療下にある。 例えば、制限するものではないが、イブプロフェン治療を必要とする被験体は、関節リウマチを患う個体、変形性関節症を患う個体、慢性疼痛(例えば、慢性腰痛、慢性局所疼痛症候群、慢性軟部組織疼痛)に苦しんでいる個体または慢性炎症状態に苦しんでいる個体であり得る。 一般に、慢性症状の治療下の被験体は、長期間の、例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも1年のイブプロフェン治療を必要とする。 もう1つの実施形態では、イブプロフェン治療を必要とする被験体は、慢性でない状態、例えば、急性疼痛、月経困難症または急性炎症の治療下にある。 イブプロフェン治療を必要とする患者は、胃酸の分泌過多を特徴とする状態(例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群)を患っていないことが好ましい。 患者は、バレット潰瘍または活性で重篤な食道炎を患っていないことが好ましい。 特定の実施形態では、被験体は、胃食道逆流症(GERD)を患っていない。 特定の実施形態では、被験体は潰瘍の治療を必要としていない。 特定の実施形態では、被験体は消化不良を患っていない。 特定の実施形態では、被験体はNSAID誘発性潰瘍を発生する危険が高い。 【0064】 6.18 「イブプロフェン応答状態」とは、症状がイブプロフェンの投与によって低減される状態、例えば、軽度〜中程度の疼痛、月経困難症、炎症、関節炎(例えば、関節リウマチおよび変形性関節症)、慢性疼痛、慢性炎症状態、慢性疼痛、急性疼痛および急性炎症である状態である。 【0065】 6.19 被験体は、NSAIDを用いる治療下にある際に、平均個体よりも、より潰瘍を発生しやすい場合に、「NSAID誘発性潰瘍を発生する危険が高い」。 NSAID関連潰瘍合併症の発生の危険について高いオッズ比が、過去の合併潰瘍を患った個体(オッズ比13.5)、複数のNSAID類またはNSAID類およびアスピリンを服用している個体(オッズ比9.0)、高用量のNSAID類を服用している個体(オッズ比7.0)、抗凝固療法、例えば、低用量アスピリン下にある個体(オッズ比6.4)、過去に非合併潰瘍を患った個体(オッズ比6.1)および70歳を超える個体(オッズ比5.6)において見られる。 例えば、Gabrielら、1991、Ann Intern Med.115:787;Garcia Rodriguezら1994、Lancet343:769;Silversteinら1995、Ann Intern Med.123:241およびSorensenら、2000、Am J Gastroenterol.95:2218参照のこと。 NSAID誘発性潰瘍を発生する危険の高い被験体は、これらの危険因子のうち1以上を有し得る。 「NSAID誘発性潰瘍を発生する危険の高い」被験体は、80歳を超える個体およびNSAID関連の重篤な胃腸合併症(潰瘍の穿孔、潰瘍による胃排出障害、胃腸出血)の病歴を有する被験体である。 【0066】 6.20 「混合物」とは、2種以上の薬物と1種以上の賦形剤とを、単位投薬形態の同一コンパートメントにおいて、組み合わせ、混合することによって製造された薬剤組成物を指す。 【0067】 6.21 本明細書において、単位投薬形態に関連して「腸溶」は、その通常の意味を有し、胃を無傷で通過し、腸で崩壊する医薬調製物を指す。 「腸溶コーティング」は、胃pHで不溶性のままであり、次いで、約5.0より高いpH、例えば、5.5、6.0、6.5または7.0で、コーティングされた粒子またはコーティングされた投薬形態からの有効成分の放出が可能となる。 Rome II判定基準によれば、機能的消化不良という診断には、以下が必要である:(1)上腹部を中心とする持続性または再発性腹痛または不快感、(2)前の12ヶ月内の、継続している必要はない、少なくとも12週間の症状期間、(3)症状に説明がつく可能性がある器質性疾患の証拠がないこと(例えば、上部内視鏡検査で)、(4)消化不良がもっぱら排便によって軽減されるか、便の頻度または便の形の変化の開始と関連しているという証拠がない(すなわち、過敏性腸症候群ではない)こと。 これに関連して、「不快感」とは、不快な感覚と定義され、膨満、腫脹、食事の早期に満腹になることおよび悪心を含み得る。 この定義は、それだけには限らないが、潰瘍のような、運動障害のような、および非特異的消化不良を含む。 消化不良の症状としては、悪心、逆流、嘔吐、胸やけ、食後長期の腹部膨満または腫脹、胃の不快感または疼痛および早期の膨満が挙げられる。 【0069】 6.24 単位剤形は、in vivoで(例えば、胃中で)またはin vitroで水ベースの溶液中にある場合に「水性環境」にある。 1種のin vitro水性環境として、50mMリン酸カリウムバッファー、pH7.2がある。 もう1つのin vitro水性環境として、50mMリン酸カリウムバッファー、pH4.5がある。 【0070】 6.25 「薬物動態学的に有効な比」とは、固体製剤が、この製剤を必要とする患者に投与した際に、NSAID(例えば、イブプロフェン)およびファモチジンが、これらの成分の各々が、承認された製剤として投与された場合のその成分に対して生物学的に同等であるような方法で血液に入る速度および方法で溶解するような、相互に関連した各賦形剤の量を意味する。 【0071】 6.26 「生物学的同等性」とは、提案される薬物製剤(本発明の製剤)の、承認された製剤のものに対する薬物動態(PK)の比較として定義される。 提案される薬物製剤は、本発明の薬物製剤として投与された場合のものに対する承認された製剤として投与された場合の薬物PKの比をコンピュータで計算した場合に、80〜125%(.8〜1.25)の範囲に入る薬物の薬物動態を示さなくてはならない。 この比較に用いられるPKパラメータは、血液において達成される最大濃度(Cmax)および曲線下面積(AUC)である。 AUCは、血中の有効成分の濃度を経時的にプロットすることによって求める。 提案される薬物製剤(本発明の製剤)PKが、承認された薬物製剤PKと比較して80〜125%の範囲内に入る場合には、提案される薬物製剤は承認された薬物の安全性および有効性のすべてを有すると認められる。 CmaxおよびAUCにより、薬物の活性および副作用が決まる。 【0072】 6.27 「薬物動態学的に有効な比」とは、固体製剤が、この製剤を必要とする患者に投与した際に、NSAIDおよびファモチジンが、これらの成分の各々が、承認された製剤として投与された場合のその成分に対して生物学的に同等であるような方法で血液に入る速度および方法で溶解するような、相互に関連した各賦形剤の量を意味する。 【0073】 6.28 「非ステロイド抗炎症薬」すなわちNSAIDおよび種々の製薬上許容される塩は、公開された文献に記載されており、いくつかの開示内容は参照により組み込まれる。 NSAIDの例として、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、テノキシカム、ジフルニサル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンおよびケトプロフェンが挙げられる。 【0074】 6.29 NSAIDの「治療上有効量」とは、NSAIDがそのために投与される症状を排除、緩和するか、またはその軽減を提供する、NSAIDまたはその製薬上許容される塩の量を意味する。 薬物(例えば、ファモチジン、イブプロフェンまたはその他のNSAID)の治療上有効な量は、当業者によって、種々の検討材料、例えば、被験体の年齢または体重、患者の状態、投与計画、治療される状態(類)の重篤度、所望の結果などを考慮しながら決定される。 【0075】 6.30 すべてのパーセンテージは、特に断りのない限り、%w/wである。 特に断りのない限り、「%重量」は、任意のオーバーコーティング層を除いた単位投与量(例えば、錠剤)の総重量と比較した指定の成分のパーセント重量である。 場合により、%重量は、オーバーコーティング層を含む単位投薬形態の総重量に基づいて算出する場合もある。 当然のことながら、例えば、80mgのファモチジンという総量は、用量あたり26.6mgのファモチジンの3用量で投与できる。 特定の実施形態では、本発明の薬剤組成物は、1日あたり少なくとも3回の投与に適している。 【0077】 ファモチジンは、軽度の胃の不快感の予防のために現在承認されており、通常、1日に1回または2回のスケジュールで用いられる。 ファモチジンは、長期のNSAID治療の潰瘍発生作用を避けるか、または緩和するために投与される場合には、40mgBIDで投与される(Tehaら、1996、前掲、参照のこと)。 しかし、今、薬物動態モデリング(実施例1参照のこと)を用いて、驚くべきことに、ファモチジンのTID投与が、BID投与によって達成されるものに優る保護効果を提供するということを見出した。 例えば、ファモチジンのTID投与は、従来のBID投与よりも、投与サイクルの大きな割合の間、3.5より高い胃内pHをもたらした。 【0078】 さらに、以下の実施例3に記載されるヒト臨床研究は、即時創出型のイブプロフェンおよびファモチジン同時投与の薬物動態パラメータは、2種のAPIの分離投与の薬物動態パラメータと大きくは違わないということを示した。 イブプロフェンおよびファモチジンは同時に投与される場合には、双方とも、迅速な吸収および最大血漿濃度(T max)の迅速な達成という即時放出特徴を保持する。 【0079】 これらのデータは、イブプロフェンおよびファモチジンを単位剤形としてTID(1日あたり3回)スケジュールで投与するという治療パラダイムは、イブプロフェンの従来のTID投与のものと生物学的に同等なイブプロフェンを送達し、一方で、イブプロフェン関連副作用、例えば、潰瘍発達および消化不良の可能性の増大からの相当な、優れた保護を提供するということを示す。 【0080】 したがって、一態様では、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンと、治療上有効な量のファモチジンとを含む経口投薬形態を投与し、経口投薬形態が1日3回投与される(TID)ことによる、イブプロフェン治療を必要とする患者へのイブプロフェンの投与方法を提供する。 本発明はまた、本方法に使用するよう適応させた経口単位投薬形態を提供する。 【0081】 8.0 イブプロフェンおよびファモチジンの不適合性 ストレスアッセイの強制分解を用いて薬剤組成物の安定性を評価する。 強制分解条件とは、化学分解プロセスを促進するよう意図される、高温または高温および湿度という条件を指す。 一定期間の強制分解条件を用いて、より長期の間のより温和な条件(例えば、室温)下での保存の効果を予測する。 【0082】 「強制分解」条件下では、混合物中のイブプロフェンおよびファモチジンは製薬上不適合であるということを見い出した。 しかし、驚くべきことに、錠剤の形は、室温で少なくとも4ヶ月安定である。 【0084】 9.1 API含量 本発明の投薬形態は、1日に3回投与された場合に、治療効力を提供するのに十分な量のイブプロフェンおよびファモチジンを含む。 各投与時間で、単一の単位投薬形態(例えば、錠剤)を投与してもよいし、または適当な量の薬物を分割用量として投与することもできる(すなわち、一緒に服用される2つの錠剤として投与される同量の薬物)。 例えば、800mgのイブプロフェンと26.6mgのファモチジンのTID投与は、800mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンを含有する単一の単位投薬形態、400mgのイブプロフェンと約13.3mgのファモチジンを含有する2つの単位投薬形態、または200mgのイブプロフェンと約7mgのファモチジンを含有する4つの単位投薬形態の形であってもよい。 治療上有効な用量が1つまたは2つの錠剤として投与されることが好ましい。 【0085】 治療上有効な量のイブプロフェンまたはその塩が、約200mg/日〜約3200mg/日の範囲であることが好ましく、約1200mg/日〜約2400mg/日であることがより好ましい。 固体錠剤製剤は、約20mg/錠剤〜約1600mg/錠剤の範囲の量のイブプロフェンまたはその製薬上許容される塩を含むことが好ましく、約200mg/錠剤〜約800mg/錠剤がより好ましく、約400mg/錠剤〜約800mg/錠剤が最も好ましい。 そのように投与される治療上有効な量のイブプロフェンは、通常、50mg〜1000mgの範囲である。 頭痛または軽度の疼痛にとって治療上有効な用量は、200mgまたは400mgTIDであり得る。 関節炎にとって治療上有効な量は、通常、800mgTIDである。 【0086】 一般に、本発明の単位投薬形態は、約50〜1000mg、例えば、50〜800mgという量のイブプロフェンを含む。 特定の実施形態では、単位投薬形態は、約200〜800mg、約200〜400mg、約300〜500mg、約700〜800mg、約400mgまたは約800mgのイブプロフェンという量のイブプロフェンを含む。 【0087】 多数の適用にとって、単位剤形中のイブプロフェンの量は、1個の錠剤のTID投与を用いて2400mg/日の投与が可能となる約800mg(例えば、750mg〜850mgの範囲)であるか、またはイブプロフェンの量は、2個の錠剤のTID投与を用いて2400mg/日の投与が可能となる約400mg(例えば、375mg〜425mgの範囲)である。 【0088】 固体錠剤製剤は、約5mg/錠剤〜約80mg/mlの範囲の量のファモチジンを含むことが好ましく、約10mg/錠剤〜約40mg/錠剤がより好ましく、約10mg/錠剤〜約20mg/錠剤が最も好ましい。 【0089】 このように投与されるファモチジンの治療上有効な量は、通常、7mg〜30mgの範囲である。 一般に、本発明の単位投薬形態は、12mg〜28mgの範囲のファモチジンを含む。 多数の適用にとって、単位剤形中のファモチジンの量は、1個の錠剤のTID投与を用いて80mg/日の投与が可能となる約26.6mg(例えば、24mg〜28mgの範囲)であるか、またはファモチジンの量は、2個の錠剤のTID投与を用いて80mg/日の投与が可能となる約13mg(例えば、12mg〜14mgの範囲)である。 もう1つの実施形態では、薬剤組成物は、5〜40mgのファモチジンまたは10〜40mgのファモチジンまたは20〜40mgのファモチジンまたは約10mgのファモチジンまたは約20mgのファモチジンを含む。 【0090】 1つの好ましい実施形態では、経口単位投薬形態を、約2400mgのイブプロフェンと約80mgのファモチジンという1日用量を、1日あたり3回の投与で送達するよう製剤する。 多数の適用にとって、イブプロフェンの量は約800mg(例えば、750mg〜850mgの範囲)であり、ファモチジンの量は約26.6mg(例えば、24mg〜28mgの範囲)である。 これにより、1個の錠剤のTID投与で、2400mg/日のイブプロフェンおよび80mg/日のファモチジンの投与が可能となる。 関連実施形態では、イブプロフェンの量は約400mg(例えば、375mg〜425mgの範囲)であり、ファモチジンの量は約13mg(例えば、12mg〜14mgの範囲)である。 これにより、2個の錠剤のTID投与で、2400mg/日のイブプロフェンおよび80mg/日のファモチジンの投与が可能となる。 関連実施形態では、イブプロフェンの量は約200mg(例えば、175mg〜225mgの範囲)であり、ファモチジンの量は約6.6mg(例えば、6mg〜7mgの範囲)である。 さらにもう1つの実施形態では、本発明は、約400mgのイブプロフェンと約10mgのファモチジンとを含む薬剤組成物に関する。 さらなる実施形態では、本発明は、約800mgのイブプロフェンと約20mgのファモチジンとを含む薬剤組成物に関する。 【0091】 その他の実施形態では、多かれ少なかれ、APIを投与できる。 例えば、イブプロフェンの1日用量が2400mgより多い(例えば、3200mg)場合もある。 この量は、例えば、特に、賦形剤をほとんど含まずに錠剤化され得るイブプロフェン製剤(例えば、BASFイブプロフェンDC85(登録商標))を用いて1日あたり3個または6個の錠剤として容易に投与できる。 【0092】 特定の実施形態では、本発明の投薬形態中のイブプロフェン対ファモチジンの比は、15:1〜40:1の範囲であり、20:1〜40:1であることがより多く、25:1〜35:1であることが最も多い。 いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態中のイブプロフェン対ファモチジンの比は、29:1〜32:1の範囲、例えば、30:1〜31:1である。 一実施形態では、イブプロフェン対ファモチジンの比は、約30:1である。 【0093】 特定の実施形態では、本発明の投薬形態中のイブプロフェン対ファモチジンの比は、20:1〜25:1の範囲、例えば、22:1〜23:1の範囲である。 一実施形態では、イブプロフェン対ファモチジンの比は、約22.5:1である。 【0094】 好ましい実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジン以外の製薬上活性な化合物(すなわち、薬物化合物)を含まない。 特定の実施形態では、ファモチジンの量は、投薬形態あたり、5mg以外、10mg以外、20mg以外または40mg以外である。 【0095】 9.2 ファモチジンおよびイブプロフェンの迅速な放出 特定の実施形態では、NSAIDおよびファモチジンは、治療上有効で、非毒性の量で各々を提供する速度および比で製剤から同時に放出される。 したがって、本発明の経口投薬形態は、両APIの放出がほぼ同時に生じる(または生じ始める)ように製剤する。 すなわち、投薬形態は、APIのうちの一方が、もう一方のAPIよりも大幅に遅く放出されるようには設計されない。 【0096】 一実施形態では、単位投薬形態は、ファモチジンおよびイブプロフェンが中性pH条件(例えば、約pH6.8〜約pH7.4の水性溶液)下で迅速に放出されるように製剤される。 これに関連して「迅速に」とは、両APIがin vitroアッセイ条件下で20分内に溶液中に相当放出されることを意味する。 いくつかの実施形態では、両APIがin vitroアッセイ条件下で15分以内に溶液中に相当放出される。 これに関連して「相当放出される」とは、単位投薬形態中のAPIの少なくとも約60重量%、好ましくは、少なくとも約75%、より好ましくは、少なくとも約80%、しばしば、少なくとも90%、時には、少なくとも約95%が溶解することを意味する。 【0097】 溶解速度は、既知の方法を用いて求めることができる。 種々の時間で媒体のサンプルを採取し、溶解した活性物質について分析し、溶解速度を求める。 溶解は、USPにおいてイブプロフェンについて記載されるように測定してもよいし、あるいは、USPにおいてファモチジンについて記載されるように測定してもよい。 1つのアプローチを実施例6に例示する。 パドルスピードは50RPMとする。 少なくとも3錠剤について単独測定を行う。 1つの適したin vitroアッセイでは、概ね、以下の実施例6に記載されるように、中性の溶解媒体、例えば、50mM リン酸カリウムバッファー、pH7.2(「中性条件」)を用いて溶解を測定する。 【0098】 例示のために、制限するものではないが、以下の実施例6は、本発明に従って調製した錠剤を用いて実施した溶解アッセイを示す。 【0099】 9.3 低pH条件下でのファモチジンおよびイブプロフェンの相当な放出 一実施形態では、単位投薬形態を、ファモチジンおよびイブプロフェンが両方とも低pH条件下で迅速に放出されるように製剤する。 低pH条件下での放出は、上記および実施例5に記載されるアッセイを用い、ただし、溶解媒体として50mMリン酸カリウムバッファー、pH4.5を用いて測定する。 これに関連して、相当な量の両APIが、低pHアッセイ条件下で60分以内に溶液中に放出される場合に、APIは低pHで迅速に放出される。 いくつかの実施形態では、相当な量の両APIが低pHアッセイ条件下で40分以内に溶液中に放出される。 いくつかの実施形態では、両APIの相当な量が低pHアッセイ条件下で20分以内に溶液中に放出される。 いくつかの実施形態では、両APIの相当な量が低pHアッセイ条件下で10分以内に溶液中に放出される。 これに関連して「相当な量」とは、イブプロフェンの少なくとも15%、好ましくは、少なくとも20%、最も好ましくは、少なくとも25%が溶解し、ファモチジンの少なくとも80%、好ましくは、少なくとも85%、最も好ましくは、少なくとも90%が溶解することを意味する。 【0100】 例示のために、制限するものではないが、以下の実施例6は、本発明に従って調製した錠剤を用いて実施した溶解アッセイを示す。 【0101】 9.4 胃の保護 実施例1に例示されるように、被験体へのファモチジンのTID投与は、従来のファモチジンのBID投与に起因する胃内pHと比較して上昇している胃内pHをもたらし、これがより良好な胃の保護をもたらす。 本明細書において、薬剤組成物または組成物類の投与は、薬剤組成物の投与が胃pHをより塩基性レベルで維持する場合に、参照組成物または組成物類の投与と比較して「より良好な胃の保護を提供する」。 ファモチジンのTID投与は、薬物の同一1日用量の従来のBID投与よりも、より良好な胃の保護を提供するということがわかった。 【0102】 胃の保護の1つの尺度は、その時間の間pHが指定された値(例えば、pH3.0、時には、pH3.5、時には、pH4.0、時には、pH4.5)を上回って維持される、24時間の投与サイクルのうちの画分である。 例えば、より良好な胃の保護は、参照組成物(類)の投与よりも、より長時間(例えば、24時間の期間中20時間対24時間の期間中15時間)指定された値を上回るpHと特徴づけることができる。 一実施形態では、ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、3.5またはそれより高い胃pHを、24時間の投与サイクルのうち少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22または少なくとも23時間維持する。 一実施形態では、ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、3.0またはそれより高い胃内pHを、24時間の投与サイクルのうちの少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22または少なくとも23時間維持する。 一実施形態では、ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、3.5またはそれより高い胃内pHを、24時間の投与サイクルのうち少なくとも16時間、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22または少なくとも23時間維持する。 一実施形態では、ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、4.0またはそれより高い胃pHを、24時間の投与サイクルのうち少なくとも16時間、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22または少なくとも23時間維持する。 ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、4.5またはそれより高い胃pHを、24時間の投与サイクルのうち少なくとも16時間、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22または少なくとも23時間維持する。 本発明の一実施形態では、ファモチジンのTID投与(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態をTID投与すること)は、指定の値(例えば、少なくとも3.0、少なくとも3.5、少なくとも4.0または少なくとも4.5)を上回る胃pHを、ファモチジンの同一1日用量のBID投与(あるいは、ファモチジンの同一1日用量のBID投与およびイブプロフェンの同一1日用量のTID投与)よりも、24時間の投与サイクルのうちより長い時間もたらし、これでは、時間の差は少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4または少なくとも5である。 【0103】 胃の保護のもう1つの尺度は、24時間の投与サイクルの間の最低持続胃pHである。 「持続pH」とは、少なくとも10分間持続した胃pH(またはpH範囲)を指す。 より良好な胃の保護は、24時間の投与期間にかけて測定した場合の、より高い最低持続pHと特徴付けることができる。 本発明の一実施形態では、ファモチジンのTID投与(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態のTID投与)は、少なくとも2.0、好ましくは、少なくとも2.3、より好ましくは、少なくとも2.5および時には、少なくとも3.0という最低持続pHをもたらす。 本発明の一実施形態では、ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、ファモチジンの同一1日用量のBID投与(あるいは、ファモチジンの同一1日用量のBID投与およびイブプロフェンの同一1日用量のTID投与))よりも高い最低持続pHをもたらし、これでは、pHの差は、少なくとも0.2、少なくとも0.4、少なくとも0.5、少なくとも0.6または少なくとも0.7pH単位である。 【0104】 胃の保護のもう1つの尺度は、24時間の投与サイクルの間の平均または中央値胃pHである。 より良好な胃保護は、24時間の投与期間にわたる、より高い平均または中央値胃pHとして特徴付けることができる。 本発明の一実施形態では、ファモチジン(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態)のTID投与は、少なくとも6.0、好ましくは、少なくとも6.1、より好ましくは、少なくとも6.2、さらにより好ましくは、少なくとも6.3、時には、少なくとも6.4という平均または中央値胃pHをもたらす。 本発明の一実施形態では、ファモチジンのTID投与(あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態をTID投与すること)は、ファモチジンの同一1日用量のBID投与(あるいは、ファモチジンの同一1日用量のBID投与およびイブプロフェンの同一1日用量のTID投与)よりも高い平均または中央値胃pHをもたらし、これでは、pHの差は、少なくとも0.2、少なくとも0.3、少なくとも0.4、少なくとも0.6、少なくとも0.7または少なくとも0.8pH単位である。 【0105】 例示として、800mgのイブプロフェンおよび26.6mgのファモチジンを含有する単位投薬形態のTID投与は、800mgのイブプロフェンを含有する単位投薬形態のTID投与および40mgのファモチジンを含有する単位投薬形態のBID投与が成すよりも優れた胃保護を提供する。 【0106】 胃内pHは、例えば、経鼻胃pHプローブを用いて当技術分野で公知の方法によって調べることができる。 1種の有用なプローブとして、Medtronic Functional Diagnostics (Shoreview, MN)製のDigitrapper(商標)pH400携帯型pHレコーダーがある。 測定は、被験体が、達成されるべき薬物の定常状態レベルを可能にする、3日間の適当な投与計画を受けた後に行うことができる。 【0107】 10.0 例示的単位剤形 本発明の単位剤形は、ファモチジンおよび少なくとも1種の賦形剤との混合物中にイブプロフェン(またはその他のNSAID)を含む。 単位剤形は錠剤、カプレット剤、ゲルカップ剤またはその他の形であり得る。 いくつかの実施形態では、投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジンを含むコアを含み、このコアが、投薬形態の外観、味、嚥下性またはその他の特徴を改良するために加えることができるオーバーコーティングによって囲まれている。 本発明の固体製剤は、通常の外部操作に対して耐久性があるが、許容される速度で溶解し得ることが好ましい。 【0108】 1つの好ましい実施形態では、固体錠剤担体は、以下の成分のうち少なくとも1種、好ましくは、少なくとも2種を含む:微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンおよびタルク。 例えば、単位剤形は、以下の賦形剤のうち1種以上を含み得る:5〜15%微結晶性セルロース、0.5〜5%クロスカルメロースナトリウム、10〜85%ラクトース、0.5〜5%ステアリン酸マグネシウム、2〜6%ヒドロキシプロピルセルロース、3〜15%アルファ化デンプン(例えば、Starch1500)および/または1〜10%タルク。 一実施形態では、単位剤形は、すべての上記賦形剤のうちすべてを含む。 この実施形態では、錠剤製剤が治療上有効な量のイブプロフェンまたはその製薬上許容される塩を、薬物動態学的に有効な比で、ファモチジンと、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含むことが最も好ましい。 一実施形態では、賦形剤は、微結晶性セルロース5〜15重量%と、クロスカルメロースナトリウム0.5〜5重量%と、ラクトース10〜85重量%と、ステアリン酸マグネシウム0.5〜5重量%と、ヒドロキシプロピルセルロース2〜6重量%と、アルファ化デンプン3〜15重量%と、タルク1〜10重量%とを含む。 【0109】 本発明の製剤では、賦形剤は、治療効果が、単独で投与されたイブプロフェンのものおよび単独で投与されたファモチジンのものに匹敵するような時間および濃度での血中への吸収を可能にする方法で、この治療用組成物を必要とする被験体に投与した後の錠剤からのイブプロフェンおよびファモチジンの放出を可能にするのに十分な量で存在する。 実施例3に記載されるように、ヒト臨床研究において、組み合わせた投与と比較して、単独で投与された場合のイブプロフェンまたはファモチジンいずれかの薬物動態パラメータの間に有意な差はないということが実証された。 分離投与と比較して、組み合わせて投与された場合のイブプロフェンおよびファモチジンは双方とも生物学的に同等と考えられ得るということが結論付けられた。 【0110】 異なる実施形態では、薬剤組成物は、微結晶性セルロース5〜10重量%と、クロスカルメロースナトリウム1〜4重量%と、ラクトース20〜75重量%と、ステアリン酸マグネシウム1〜3重量%と、ヒドロキシプロピルセルロース3〜5重量%と、アルファ化デンプン5〜10重量%と、タルク2〜6重量%とを含む。 【0111】 もう1つの実施形態では、投薬形態は、60〜80%のイブプロフェンと、1.5〜3.0%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムとを含む。 【0112】 本製剤は、60〜80%のイブプロフェンと、1.5〜3.0%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、1〜3%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムとを含むことが好ましい。 【0113】 一実施形態では、本製剤は、イブプロフェンと、ファモチジンと、微結晶性セルロースと、アルファ化デンプンと、ヒドロキシプロピルセルロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、二酸化ケイ素と、ケイ化微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを含む。 【0114】 一実施形態では、本製剤は、60〜80%のイブプロフェンと、1.5〜3.0%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、0.5〜1.5%のアルファ化デンプンと、0.2〜1%のヒドロキシプロピルセルロースと、1〜3%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、0.2〜1%の二酸化ケイ素と、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5〜2.9%のステアリン酸マグネシウムとを含む。 【0115】 一実施形態では、本製剤は、76〜78%のイブプロフェンと、1.5〜2.5%のファモチジンと、9〜11%の微結晶性セルロースと、0.5〜1.5%のアルファ化デンプンと、0.2〜1%のヒドロキシプロピルセルロースと、1〜3%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、0.2〜1%の二酸化ケイ素と、2〜4%のケイ化微結晶性セルロースと、0.5〜2.5%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5〜2.9%のステアリン酸マグネシウムとを含む。 【0116】 特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、中央値粒径が約50ミクロンである第1集団の粒子(例えば、EMOCEL 50M)および中央値粒径が約90ミクロンである第2集団の粒子(例えば、EMOCEL 90M)を含む。 いくつかの実施形態では、50ミクロンの粒径が、90ミクロンの粒子を上回って、少なくとも10倍過剰で、時には、少なくとも20倍過剰で存在する。 【0117】 特定の実施形態では、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)は、中央値粒径が約50ミクロンである第1集団の粒子(例えば、Penwest製のPROSOLV 50)および中央値粒径が約90ミクロンである第2集団の粒子(例えば、Penwest製のPROSOLV 90)を含む。 一実施形態では、2つの集団は、ほぼ同量で存在する。 【0119】 一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する: ファモチジン 1.5〜2.5% 微結晶性セルロース(中央値粒径50ミクロン) 9〜10% デンプン(アルファ化) 0.8〜10% ヒドロキシプロピルセルロース 0.4〜0.8% イブプロフェン 70〜80% コロイド状二酸化ケイ素 0.05%〜0.10% 微結晶性セルロース(中央値粒径90ミクロン) 0.2〜0.6% ケイ化微結晶性セルロース(中央値粒径50ミクロン) 1〜2% ケイ化微結晶性セルロース(中央値粒径90ミクロン) 1〜2% 低置換度HPC 1〜2% クロスカルメロースナトリウム 1〜3% ステアリン酸マグネシウム 2〜2.9%。 【0120】 一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する: ファモチジン 1.9% 微結晶性セルロース(中央値粒径50ミクロン) 9.6% デンプン(アルファ化) 0.96% ヒドロキシプロピルセルロース 0.58% イブプロフェン 76.9% コロイド状二酸化ケイ素 0.08% 微結晶性セルロース(中央値粒径90ミクロン) 0.42% ケイ化微結晶性セルロース(中央値粒径50ミクロン) 1.73% ケイ化微結晶性セルロース(中央値粒径90ミクロン) 1.73% 低置換度HPC 1.54% クロスカルメロースナトリウム 2.0% ステアリン酸マグネシウム 2.5%。 【0121】 一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する: ファモチジン 13.3mg 微結晶性セルロース(中央値粒径50ミクロン) 50.7mg アルファ化デンプン 5mg ヒドロキシプロピルセルロース 3mg イブプロフェン 400.0mg コロイド状二酸化ケイ素 0.4mg 微結晶性セルロース(中央値粒径90ミクロン) 2.2mg ケイ化微結晶性セルロース(中央値粒径50ミクロン) 9.0mg ケイ化微結晶性セルロース(中央値粒径90ミクロン) 9.0mg 低置換度HPC 8.0mg クロスカルメロースナトリウム 10.4mg ステアリン酸マグネシウム 13.0mg 合計 524.0mg。 【0124】 特定の実施形態では、NSAIDおよびファモチジンは、治療上有効で、非毒性である量で各々を提供する速度および比で前記製剤から同時に放出される。 もう1つの実施形態では、薬剤組成物は単位剤形のものである。 さらにもう1つの実施形態では、薬剤組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤またはゲルカップ剤の形である。 【0125】 一実施形態では、本発明の組成物は、1種以上のNSAIDおよびファモチジンの他に、任意の治療上有効な成分を含まない。 【0126】 なおさらなる実施形態では、薬剤組成物は、微結晶性セルロース5〜15%と、クロスカルメロースナトリウム0.5〜5重量%と、ラクトース10〜85重量%と、ステアリン酸マグネシウム0.5〜5重量%と、ヒドロキシプロピルセルロース2〜6重量%と、アルファ化デンプン3〜15重量%と、タルク1〜10重量%とを含む。 【0127】 異なる実施形態では、薬剤組成物は、微結晶性セルロース5〜10重量%と、クロスカルメロースナトリウム1〜4重量%と、ラクトース20〜75重量%と、ステアリン酸マグネシウム1〜3重量%と、ヒドロキシプロピルセルロース3〜5重量%と、アルファ化デンプン5〜10重量%と、タルク2〜6重量%とを含む。 【0129】 12.0 イブプロフェンおよびファモチジンを含有する錠剤の製造方法 本発明者らは、実施例に記載されるように、適した特性を有する錠剤は、湿式造粒プロセスを用いて製造でき、成分としてイブプロフェン、ファモチジン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含むということを発見した。 【0130】 関連態様では、本発明は、上記の内容物および特性を有するイブプロフェン/ファモチジン錠剤の製造方法を提供する。 一般に、経口投与用錠剤は、重量および内容物に関して高度の均一性を有すること、投与されるAPI(類)に適した溶解特性を有すること、および化学的に安定であることが望ましい。 【0131】 固体製剤から錠剤を調製する方法は、当技術分野では周知である。 手短には、通常、タブレットプレスで、錠剤化される材料にかけられる圧力によって錠剤を形成する。 タブレットプレスは、底面から金型に適合する下部パンチおよび対応する形および寸法を有する上部パンチを含み、錠剤化している材料を金型に充填した後に上部パンチが頂部から金型に入る。 錠剤は、下部および上部パンチにかけられる圧力によって形成される。 1種以上の有効成分を含有する錠剤を調製するためには、投薬形態に打錠される混合物は、加工のための特定の物理的特徴を有さなくてはならない。 とりわけ、打錠される混合物は、自由流動でなくてはならず、滑らかでなくてはならず、固体投薬形態が打錠後に無傷のままであることを確実にするために十分な凝集性を有さなくてはならない。 金型に自由に流れ入る材料の能力は、金型の均一な充填および材料の供給源、例えば、フィードホッパからの材料の連続した動きを提供するために重要である。 材料の滑沢性は、打錠された材料がパンチ面から容易に取り出されなければならない固体投薬形態の調製において重要である。 【0132】 したがって、圧縮性および均一性は、錠剤化される固体投薬形態製剤の重要な特性である。 【0133】 打錠前の固体投薬形態に含まれる材料の、3つの一般的な調製法がある:(1)直接打錠、(2)乾式造粒および(3)湿式造粒(ハイシアーミキサー造粒および流動層造粒を含む)。 【0134】 直接打錠手順では、固体投薬形態に含まれる材料が、材料自体の物理的性質を改変することなく直接打錠される。 薬物自体が固体投薬形態の総重量の相当部分を構成する固体投薬形態については、直接打錠の使用は、薬物自体が、薬物を残りの成分とともの直接打錠の良好な候補にする物理的特徴、例えば、凝集性を示すはずである状況に制限される。 ファモチジンを単独の有効成分として含有する錠剤は、直接打錠によって製造できる。 しかし、このアプローチは、主に、イブプロフェンの難溶性および低凝集性のためにイブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造にとって理想ではない。 【0135】 乾式造粒(「直接乾式混合」とも呼ばれる)手順では、錠剤成分を混合し、次いで、スラッギング、乾式選別、滑沢化および錠剤への打錠を続ける。 乾式造粒は、成分の1種、薬物または賦形剤のいずれかが、錠剤化されるのに十分な凝集特性を有する場合に使用できる。 この方法によって製造された錠剤は、ファモチジンについて低い含量均一性(84〜87%)、ファモチジンについて低い溶解速度(溶解試験において、30分後に92〜95%のファモチジンが放出された)を示した。 その後、湿った塊を(例えば、6、8、15、25メッシュの篩で)選別し、(例えば、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、電子レンジ、真空または赤外乾燥機を用いる棚型乾燥によって)乾燥させる。 イブプロフェン/ファモチジン錠剤を調製するための湿式造粒アプローチは、実施例3〜5に記載されており、優れていることがわかった。 湿式造粒は、より良好な湿潤性を有する打錠前の材料を提供し、崩壊および溶解が容易になった。 さらに、調製された錠剤の含量均一性が改善された。 【0137】 図3および4は、本発明のイブプロフェン/ファモチジン組成物を含有する錠剤の製造プロセスを示す。 一態様では、本発明は、 a)液体として水を用いて、10部のファモチジン、50部の微結晶性セルロース、5部のアルファ化デンプンおよび3部のヒドロキシプロピルセルロースを湿式造粒によってファモチジン顆粒を調製することと、生成物を微粉砕することと選別することと、 b)400部のイブプロフェンおよび0.4部のコロイド状二酸化ケイ素を混合して中間体混合物Iを製造することと、 c)2.2部の微結晶性セルロース、9部のSMCC50、9部のSMCC90、8部の低置換度HPCおよび10.4部のクロスカルメロースナトリウムを混合して中間体混合物IIを製造することと、 d)中間体混合物Iの第1の部分を、ファモチジン顆粒と組み合わせ、混合し、中間体混合物Iの第2の部分を加え、混合し、中間体混合物Iの第3の部分を加え、混合し、場合によりさらなる部分を組み合わせることによって、中間体混合物Iとファモチジン顆粒を徐々に組み合わせ、それによって中間体混合物IIIを製造することと、 e)中間体混合物IIおよび中間体混合物IIIを組み合わせて中間体混合物IVを製造することと、 f)中間体IVに13部のステアリン酸マグネシウムを加え、それによって、イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を製造することと、 g)イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を打錠して錠剤形成することと による、イブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造方法を提供する。 【0138】 本明細書に記載される方法を用いて、本発明の固体薬剤組成物を、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%の含量均一性を有する錠剤に形成できる。 【0139】 図5は、本発明のイブプロフェン/ファモチジン組成物を含有する錠剤の製造プロセスを示す。 一態様では、本発明は、 a)結合剤および崩壊剤の存在下でファモチジンを湿式造粒することと、生成物を微粉砕することと、選別することによってファモチジン顆粒を調製することと、 b)イブプロフェンおよびグリデントを混合してイブプロフェン/グリデント混合物(中間体混合物I)を製造することと、 c)微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低置換度HPCおよびクロスカルメロースナトリウムを混合することと(中間体混合物II)、 d)ファモチジン顆粒を、中間体混合物IIと組み合わせて中間体混合物IIIを製造することと、 e)中間体混合物Iと中間体混合物IIIを組み合わせて中間体混合物IVを製造することと、 f)中間体IVにステアリン酸マグネシウムを組み合わせることによって、イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を製造することと、 g)イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を打錠して、錠剤を形成することと によるイブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造方法を提供する。 【0140】 一実施形態では、a)におけるファモチジン顆粒は、ファモチジン、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせ、ブレンドすることと、造粒液として水を加えることと、ファモチジンを乾燥させることと、生成物を微粉砕し、選別することとによって調製される。 【0141】 一実施形態では、ステップ(b)におけるグリデントはコロイド状二酸化ケイ素である。 【0142】 一実施形態では、本発明は、 a)液体として水を用い、10部のファモチジン、50部の微結晶性セルロース、5部のアルファ化デンプン、3部のヒドロキシプロピルセルロースの湿式造粒し、生成物を微粉砕し、選別することによってファモチジン顆粒を調製することと、 b)400部のイブプロフェンおよび0.4部のコロイド状二酸化ケイ素を混合して、中間体混合物Iを製造することと、 e)2.2部の微結晶性セルロース、9部のSMCC50、9部のSMCC90、8部の低置換度HPCおよび10.4部のクロスカルメロースナトリウムを混合して、中間体混合物IIを製造することと、 d)中間体混合物Iの第1の部分を、ファモチジン顆粒と組み合わせ、混合し、中間体混合物Iの第2の部分を加え、混合し、中間体混合物Iの第3の部分を加え、混合し、場合によりさらなる部分を組み合わせることによって、中間体混合物Iとファモチジン顆粒を徐々に組み合わせ、それによって中間体混合物IIIを製造することと、 e)中間体混合物IIおよび中間体混合物IIIを組み合わせて中間体混合物IVを製造することと、 f)中間体IVに13部のステアリン酸マグネシウムを添加し、それによって、イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を製造することと、 g)イブプロフェン/ファモチジン固体製剤を打錠して錠剤を形成することと によるイブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造方法を提供する。 【0143】 本明細書に記載される方法を用いて、本発明の固体薬剤組成物を、以下に示される含量均一性(n=10)を有する錠剤に形成できる。 【0144】 平均(%クレーム) RSD イブプロフェン 102.3 2.6% ファモチジン 101.4 1.9%。 【0145】 溶解結果は、10分後にイブプロフェンまたはファモチジンの少なくとも95%が放出された(中性溶解条件下で測定された)ことを示した。 【0148】 14.0 治療方法 もう1つの態様では、本発明は、本発明のイブプロフェン/ファモチジン単位剤形(錠剤)を処方または投与することを含む、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。 一実施形態では、患者は薬物錠剤を1日に3回服用するよう指示される。 一実施形態では、患者は連続した用量の投与の間に確実に少なくとも6時間の間隔があるよう指示される。 【0149】 一態様では、本発明は、NSAID誘発性潰瘍を発症する危険が増大した、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。 一態様では、本発明は、NSAID誘発性潰瘍を発生する危険が高い、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。 【0150】 一態様では、本発明は、イブプロフェン治療を必要とする患者において、イブプロフェン誘発性症状または状態、例えば、それだけには限らないが、潰瘍またはGERDを発生する危険を低減させる方法を提供する。 この方法は、被験体に、有効量のファモチジンとの混合物中の有効量のイブプロフェンを投与することを含み、ファモチジンは1日あたり3回投与される。 【0151】 異なる態様では、本発明は、有効量の前記の薬剤組成物を必要とする被験体に投与することを含む、慢性疼痛、炎症状態または慢性疼痛もしくは炎症状態と関連している状態を治療する方法に関する。 【0152】 被験体はヒト患者であり、治療される状態は、例えば、慢性疼痛、圧痛、炎症、腫脹、発熱、頭痛または炎症状態、筋痛、月経痛、外傷、風邪、背痛によって引き起こされるこわばり感および手術もしくは歯科治療に関連する疼痛もしくは炎症からなる群から選択され得ることが好ましい。 特定の実施形態では、炎症状態は関節炎または通風である。 【0153】 なおさらなる態様では、本発明は、非ステロイド性抗炎症(NSAID)化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、その他の非NSAIDの治療上活性な成分の不在下で、前記NSAIDおよび前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、1種以上の賦形剤との混合物中に含む薬剤組成物の一部として前記NSAIDを投与することを含む、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)の胃腸の副作用を低減させる方法に関する。 【0154】 本発明はまた、NSAIDの使用に伴う胃腸毒性の出現を予防する方法を対象とする。 もう1つの実施形態では、本発明は、NSAID使用に伴う毒性を予防する方法を対象とし、このような毒性としては、胃腸の潰瘍形成、消化不良または胃のむかつきが挙げられる。 もう1つの実施形態では、本発明は、NSAID使用に伴う毒性を予防する方法を対象とし、このような毒性としては、特別に、このような毒性の発生の危険にある患者における胃腸の潰瘍形成、消化不良または胃のむかつきが挙げられる。 【0155】 15.0 医学的用途 関連態様では、本発明は、イブプロフェン応答状態の治療のための医薬の製造のための、イブプロフェンとの混合物中のファモチジンの使用を提供し、これでは、前記医薬は、1日あたり3回の投与のための単位投薬形態での経口投与に適応している。 好ましい実施形態では、単位投薬形態は、TID投与が1日あたり約80mgのファモチジンを送達するようなファモチジンの量(例えば、単位剤形あたり約13mgまたは約26mg)を有する。 【0157】 本発明はまた、本発明の固体経口単位投薬形態を、TIDスケジュールで投薬形態を服用するための使用説明書とともに宣伝または販売することによる投薬ビジネスの方法を提供する。 【0159】 薬物動態モデリングは、本発明の方法によるファモチジンおよびイブプロフェンのTID投与が、従来の併用療法によって達成されるものに優る保護を提供することを示す。 図1Aは、26.6mgのファモチジンTIDという投与の胃内pHに対する予測効果を示す。 図1Bは、40mgのファモチジンBIDという投与の胃内pHに対する予測効果を示す。 モデリングは、24時間間隔にわたって、従来のBID投与と比較して、ファモチジンのTID投与を用いて達成される胃内pHが、1日あたりさらに数時間の間3.5より高いことを示す。 図1では、TID投与を用いる80mg/日ファモチジンの投与は、3.5より高いpHを24時間の時間間隔のうち約21時間維持するとわかり、一方で、BID投与で投与された同一1日量は、pHを、24時間の時間間隔あたり約17時間3.5より高く維持する。 pH上昇の正確な期間は、臨床試験で確認することができるが、(TID投与がBID投与よりもより有効でありながら)予測値からいくらか逸脱することもあり得る。 【0161】 一患者におけるPepcidの血漿濃度と胃内pHの間の関係を、EchizenおよびIshizaki、前掲、189頁の図4からデジタル化した。 【0163】 上記で得られた薬物動態パラメータを、上記の薬物動態パラメータと一緒に用いて、血漿濃度ならびに胃内pHを、種々の用量計画について、時間の関数としてシミュレートした。 【0164】 17.2 実施例2:ファモチジンTIDの投与は、ファモチジンQDの投与と比較して優れた胃保護を提供する。 【0165】 無作為化、非盲検、二期間、クロスオーバー試験を実施して、毎日、2分割対3分割された用量で、5連続日間投与される場合の、ファモチジンの1日あたり80mgの投与の胃pHに対する効果を比較する。 【0166】 健常な男性または女性被験体、年齢18〜45歳以内を、少なくとも12人の被験体が研究参加を完了することを確実にするために、治療に対して無作為化する。 【0168】 治療期間1の最後の用量の投与と、治療期間2の最初の用量の投与の間には、少なくとも1週間の休薬期間をとる。 【0169】 Oral Suspension(Merck&Co.,Inc.,40mg/5mL)のためのPEPCID(登録商標)(ファモチジン)は水とともに投与する。 ファモチジンをTID投与する治療期間の間は、医薬を、投薬の各日、ほぼ0800、1600および2400に投与する。 ファモチジンをBID投与する治療期間の間は、医薬を、投薬の各日、ほぼ0800および2000に投与する。 【0170】 胃pHは、研究1日目に研究医薬の最初の用量を投与した後24時間の間、および研究5日目に研究医薬の最初の用量を投与した後24時間の間、両治療期間の間、経鼻胃pHプローブを用いて連続的に測定する。 トラフ血漿ファモチジン濃度を調べるために、投薬の開始に先立って、研究1日目および研究5日目、両治療期間の間、に研究医薬の第2の用量の投与に先立って血液サンプルを採取する。 【0171】 各用量計画の効果および2つの投与計画の間の差を、80mg用量のファモチジンを、各日、2分割対3分割した用量で5連続日間投与する場合の、変量(i)各治療期間の最後の24時間の測定期間の間の平均および中央値pHおよび(ii)pHが4を下回る、各治療期間の最後の24時間の測定期間の間の時間のパーセンテージについて、95%の信頼区間によって推定する。 分散分析(ANOVA)を実施して、各用量計画の効果を推定し、2種の投与計画を、両有効性変量について比較する。 【0172】 ファモチジンTIDの投与は、ファモチジンBIDを用いる治療と比較して、胃pHによって測定されるように優れた保護を提供することが予想される。 ファモチジンのTID投与は、3.0より高い胃pHを、用量BID投与よりも、24時間の投与サイクルあたり1時間より長く維持する。 ファモチジンのTID投与は、BID投与よりも少なくとも0.2pH単位高い最小持続pHをもたらす。 ファモチジンのTID投与は、BID投与よりも少なくとも0.2pH単位高い平均胃pHをもたらす。 非盲検、無作為化、単回用量、経口投与、二期間クロスオーバー試験を実施した。 6人の男性被験体を、シークエンス1またはシークエンス2に無作為に割り当てた: シークエンス1 期間1:800mgのイブプロフェン[Mortin(登録商標)]と、その24時間後の、40mgのファモチジン[Pepcid(登録商標)] 期間2:800mgのイブプロフェンおよび40mgのファモチジンの同時投与。 【0174】 シークエンス2 期間1:800mgのイブプロフェンおよび40mgのファモチジンの同時投与 期間2:800mgのイブプロフェンと、その24時間後の40mgのファモチジン。 【0175】 イブプロフェンおよびファモチジンの投与後に、投与前およびイブプロフェンおよび/またはファモチジンの投与後0.25、0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、10、12、14、18および24時間に採取したサンプル中の血漿イブプロフェンおよび/またはファモチジン濃度を調べ、イブプロフェンおよびファモチジン血漿濃度およびコンピュータで計算した薬物動態パラメータを列挙し、投与によってまとめた(平均、標準偏差、95%信頼区間、最小、最大)。 片対数メモリにプロットした、各治療についての、個々および平均(時間による)濃度対時間曲線を調べた。 期間1および期間2の間で被験体内比較を行った。 【0176】 WinNonlinバージョン2.1を用いて、非コンパートメントモデルに基づいて濃度対時間データから薬物動態パラメータを分析した。 次いで、表および図を作成するために、および統計的検定を行うために、平均、SD、信頼区間などを算出するために薬物動態値をMS ExcelまたはGraphpad Prismに移した。 【0177】 コンピュータで計算したパラメータ、例えば、シークエンスの期間、シークエンス内の被験体、製剤および期間に関して、二期間クロスオーバー設計に適した分散分析を実施した。 分析は、濃度対時間曲線下面積(AUC)および最大測定血漿濃度(C max)についての、測定データで、また自然対数変換データで実施した。 治療方法の差について、95%の信頼区間をコンピュータで計算した。 【0178】 薬物動態パラメータの期間効果がないことを確認した後に、生物学的同等性試験のために、各治療の個々のAUCおよびC maxデータをプールした(すなわち、単独および組み合わせて投与された、イブプロフェンおよびファモチジンの双方について)。 次いで、個々のデータを対数変換し(自然対数)、各被験体について単独投与対併用投与間の各薬物の差を調べた。 これらの対数変換された差の平均および95%信頼区間を算出し、対数変換された範囲の上限および下限を正規化し、次いで、生物学的同等性について試験した。 これらの区間は、対数変換されたデータの80%〜125%という基準同等性区間に関して評価した。 【0181】 表3:単独投与した場合対併用投与した場合の、イブプロフェンおよびファモチジンのC max(対数変換した値)の生物学的同等性試験結果 【0182】 【表3】 試験基準:0.8〜1.25内のCI。 【0183】 単独投与した場合対併用投与した場合の、イブプロフェンまたはファモチジンいずれかの薬物動態パラメータについて治療方法間に有意差はなかった。 イブプロフェンおよびファモチジンは双方とも、分離投与と比較して、併用投与された場合に生物学的に同等と考えられ得ると結論付けられた。 イブプロフェンの不在下では、ファモチジンは安定である。 【0185】 表4:ストレス条件下でのファモチジン/イブプロフェン安定性 【0186】 【表4】 *ファモチジン含量は、分析用HPLCによって調べ、標的含量のパーセントとして表した。 【0187】 同様に、表5に示されるように、ストレス条件下で、錠剤製剤中にイブプロフェンを含有する錠剤投薬形態においてファモチジンの相当な分解が観察された。 【0188】 表5:ストレス条件下での錠剤中のファモチジンの安定性 【0189】 【表5】 *ファモチジン含量は、分析用HPLCによって調べ、標的含量のパーセントとして表した。 【0190】 同様に、表6に示されるように、ストレス条件下で、錠剤製剤中にイブプロフェンを含有する錠剤投薬形態においてファモチジンの相当な分解が観察された。 しかし、錠剤形で室温で保存される場合は、ファモチジンは安定である。 【0191】 表6:ストレス条件下でのファモチジン/イブプロフェン安定性 【0192】 【表6】 「ファモチジンの量」とは、保存期間の最後に残存するファモチジンの量(最初の含量の%として)を指す。 ファモチジン含量は分析用HPLCによって調べた。 製粉した後、API混合物を、示される条件下、ガラスバイアル中で保存した。 表7に示されるように、ファモチジンの相当な分解が観察された。 【0196】 所望の場合、溶解媒体またはその他のパラメータは変えてもよい。 通常、単位剤形を容器に添加し、溶解を開始する。 指定の時間で、媒体の一部(例えば、2ml)を回収し、通常の分析法(例えば、HPLC)を用いて溶液中のAPIの量を調べる。 【0197】 17.7 実施例7:錠剤の溶解特性 イブプロフェン(400mg)およびファモチジン(10mg)を含有する錠剤を、実施例8.3において先に記載されるように調製した。 溶解を本質的には、実施例6に記載されるように測定した。 溶解特性を表8(リン酸バッファー、pH7.2)および表9(リン酸バッファー、pH4.5)に示す。 【0198】 表8:中性pHでの溶解特性 【0199】 【表8】 *Inf.1:250rpmで15分 **Inf.2:250rpmで一晩。 【0200】 表9:低pHでの溶解特性 【0201】 【表9】 *Inf.1:250rpmで15分 **Inf.2:250rpmで一晩。 【0204】 (1)項目1(イブプロフェン)を、25メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れる。 【0205】 (2)ポリエチレンバッグに項目3(コロイド状二酸化ケイ素)を加え、次いで、これを30回手作業で振った。 【0206】 (3)次いで、ステップ(2)から得た材料を25メッシュの篩に通して別のポリエチレンバッグに入れ、30回手作業で振った。 【0207】 (4)項目2(ファモチジン)を25メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れた。 【0208】 (5)項目4(微結晶性セルロース)を、25メッシュの篩に通して塊を除き、ポリエチレンバッグに入れた。 【0209】 (6)10gの、ステップ(5)から得た塊を除いた微結晶性セルロースを、ステップ(4)の選別したファモチジンバッグ中に移し、今混合物を30回振った。 【0210】 (7)10gの、ステップ(5)から得た塊を除いた微結晶性セルロースを、ステップ(6)のバッグに移し、30回振った。 【0211】 (8)残りのすべての、ステップ(5)から得た塊を除いた微結晶性セルロースを、ステップ(7)のバッグ中に加え、その後、30回振った。 【0212】 (9)ステップ(8)のブレンドを25メッシュの篩に通し、30回混合した。 【0213】 (10)60gのステップ(3)のブレンドを、ステップ(9)のバッグ中に移し、続いて、30回混合し、25メッシュの篩に通して一塊にした。 【0214】 (11)120gのステップ(3)のブレンドを、ステップ(10)のバッグ中に移し、30回混合し、25メッシュの篩に通した。 【0215】 (12)項目5(クロスカルメロースナトリウム)を、25メッシュの篩に通して塊を除き、ステップ(11)のブレンド中に入れた。 【0216】 (13)ステップ(3)のブレンドのすべてを、ステップ(12)のバッグ中に移し、30回混合した。 【0217】 (14)項目6(ステアリン酸マグネシウム)を、35メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグ中に選別した。 ステップ(13)から得た等量のブレンドを、バッグに加え、手作業で25回振った。 次いで、混合物を、ステップ(13)のバッグ中に加え、得られた混合物を手作業で30回振った。 【0218】 (15)Manesty D3Bロータリータブレットプレスを用いて混合物を錠剤に打錠した。 得られた錠剤の平均重量は、480.6であった(456.6〜504.6mg)。 この方法によって製造された錠剤は、ファモチジン含量についての低い含量均一性(84〜87%)およびファモチジンについての低い溶解速度(30分後に92〜95%ファモチジンが放出されると、USP溶解試験を用いて測定される)を示した。 【0220】 【表11】 以下の手順によって錠剤を調製した: (1)項目1〜4(ファモチジン、微結晶性セルロース、starch1500、ヒドロキシプロピルセルロース)を25メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れた。 【0221】 (2)ステップ(1)から得たブレンドを、ローシアー造粒機(Kitchen Aid)中に移した。 【0222】 (3)造粒機を、低速でスイッチを入れ、ブレンド中に、項目5(精製水)を終わるまでゆっくりと加えた。 【0223】 (4)造粒機を停止させ、湿った顆粒をチェックした。 さらなる水を、湿式造粒が終点に達するまで加えた。 加えた精製水の総量は265mlであった。 含水量が3%未満となって、乾燥を停止した。 【0226】 (7)乾燥した顆粒を、032R篩を備え付けたComilに通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。 微粉砕の最後に、残ったものを、乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、次いで、手作業で032R篩を通した。 【0227】 (8)項目6(イブプロフェン90)を、25メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れ た。 【0228】 (9)ステップ(1)のバッグ中に、項目7(コロイド状二酸化ケイ素)を加え、手作業で30回振った。 【0230】 (11)68gの、ステップ(7)から得た微粉砕した顆粒を秤量し、ポリエチレンバッグ中に入れた。 次いで、ブレンドをポリエチレンバッグ中に集めた。 【0234】 (15)項目8および9(微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム)を、25メッシュの篩を通すことによって塊を除き、ポリエチレンバッグ中に入れた。 混合物を手作業で30回振った。 【0235】 上記の方法を用いて調製した錠剤は、含量均一性および溶解(30分後に100%近く)に関して改良された特徴を有していた。 【0238】 圧縮性:この製剤を用いて製造された錠剤は、大幅に改良された圧縮性を有していた。 均一性試験に付したところ、個別に秤量した錠剤は、95.58%という平均含量および多くとも6%というUSPの仕様を満たさない6.2%という相対標準偏差(RSD)を有していた。 【0241】 (2)ステップ(1)から得たブレンドを、ローシアー造粒機(Kitchen Aid)中に移した。 【0242】 (3)造粒機を、低速でスイッチを入れ、ブレンド中に、項目5(精製水)を終わるまでゆっくりと加えた。 【0243】 (4)造粒機を停止させ、湿った顆粒をチェックした。 さらなる水を、湿式造粒が終点に達するまで加えた。 加えた精製水の総量は265mlであった。 含水量が3%未満となって、乾燥を停止した。 【0246】 (7)乾燥した顆粒を、032R篩を備え付けたComilに通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。 微粉砕の最後に、残ったものを、乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、次いで、手作業で032R篩を通した。 【0247】 (8)項目7(コロイド状二酸化ケイ素)を、25メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れた。 【0248】 (9)ステップ(1)のバッグ中に、項目8(微結晶性セルロース)を加え、手作業で30回振った。 内容物を30分間混合した。 【0250】 (11)68gの、ファモチジン顆粒を秤量し、ポリエチレンバッグ中に入れた。 【0251】 (12)約60gの、ステップ(10)のブレンドおよびステップ(11)の顆粒を、ステップ(12)のブレンダー中に移し、5分間混合した。 【0255】 (16)35gのステップ(14)のブレンドを、ステップ(15)のバッグ中に移し、手作業で30回振った。 【0256】 (17)60gのステップ(14)のブレンドをステップ(16)のバッグ中に移し、手作業で30回振った。 【0259】 (20)項目13(ステアリン酸マグネシウム)を、35メッシュの篩を通してポリエチレンバッグ中に入れた。 等量(13g)の、ステップ(19)から得たブレンドを、このバッグ中に加え、手作業で25回振った。 さらに等量の(26g)の、ステップ(19)から得たブレンドを、このバッグに加え、手作業で25回振った。 次いで、ステップ(19)のブレンダー中にそれを加え、続いて5分間混合した。 ファモチジン含量は、13.3mg/錠剤に増大した。 このプロセスは図5に要約されている。 【0262】 【表13】 (1)項目1〜4(ファモチジン、微結晶性セルロース、starch1500、ヒドロキシプロピルセルロース)を25メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れた。 【0263】 (2)ステップ(1)から得たブレンドを、ローシアー造粒機(Kitchen Aid)中に移した。 【0264】 (3)造粒機を、低速でスイッチを入れ、ブレンド中に、項目5(精製水)を終わるまでゆっくりと加えた。 【0265】 (4)造粒機を停止させ、湿った顆粒をチェックした。 さらなる水を、湿式造粒が終点に達するまで加えた。 加えた精製水の総量は265mlであった。 含水量が3%未満となって、乾燥を停止した。 【0268】 (7)乾燥した顆粒を、30メッシュ篩を備え付けたComilに通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。 微粉砕の最後に、残ったものを、乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、次いで、手作業で30メッシュ篩に通した。 これによって混合物1が生成した。 【0270】 (9)項目6および7(イブプロフェンおよびコロイド状二酸化ケイ素)を混合し、25メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れた。 これによって混合物2が生成した。 【0274】 (13)製剤を錠剤に打錠した。 【0275】 この製剤および方法で製造された錠剤は、以下の特性を有していた:含量均一性(n=10):USP必要条件を満たす、平均(イブプロフェン102.3%、ファモチジン101.4%)、RSD(イブプロフェン2.6%、ファモチジン1.9%)。 溶解:30分後に両薬物について少なくとも95%放出された(中性アッセイ条件下で測定された)。 【0276】 本明細書において引用された、すべての刊行物および特許文献(特許、公開特許出願および未公開特許出願)は、このような刊行物または文書の各々が参照により本明細書に組み込まれることが具体的に、個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。 刊行物および特許文献の引用は、任意のこのような文書が適切な先行技術であるということの承認として意図されるものではなく、内容または内容の日付に関して任意の承認を構成するものでもない。 本発明は、記載される説明および実施例として記載されているが、当業者ならば、本発明は種々の実施形態で実施できるということおよび前記の説明および実施例は例示目的であって、特許請求の範囲の制限ではないということは認識されよう。 【図面の簡単な説明】 【0278】 【図1】26.6mgのファモチジンTIDの投与の、胃内pHに対する予測される効果を示す図である。 図1A(上部パネル)は、ファモチジン(80mg/日)のTID投与の間の予測される胃内pHを示す。 図1B(下部パネル)は、ファモチジン(80mg/日)のTID投与の間の予測される血漿ファモチジン濃度ファモチジンを示す。 【図2】40mgのファモチジンBIDの投与の、胃内pHに対する予測される効果を示す図である。 図2A(上部パネル)は、ファモチジン(80mg/日)のBID投与の間の、予測される胃内pHを示す。 図2B(下部パネル)は、ファモチジン(80mg/日)のBID投与の間の予測される血漿ファモチジン濃度を示す。 【図3】本発明の単位用量錠剤の製造を示すフローチャートである。 【図4】本発明の単位用量錠剤の製造を示すフローチャートである。 【図5】本発明の単位用量錠剤の製造を示すフローチャートである。 【特許請求の範囲】 【請求項1】 イブプロフェン治療を必要とする被験体へのイブプロフェンの投与方法であって、治療上有効な量のイブプロフェンと治療上有効な量のファモチジンとを含む経口投薬形態を投与することを含み、該イブプロフェンおよびファモチジンが、少なくとも1種の賦形剤とともに混合物に組み合わされており、該経口投薬形態が1日あたり3回(TID)投与される、方法。 【請求項2】 前記ファモチジンおよびイブプロフェンが、水性環境において前記投薬形態から迅速に放出される、請求項1に記載の方法。 【請求項3】 前記投薬形態の前記TID投与が、イブプロフェンの同一1日量のTID投与およびファモチジンの同一1日量の1日あたり2回の(BID)投与よりも、24時間にわたって、より良好な胃の保護を提供する、請求項2に記載の方法。 【請求項4】 前記イブプロフェンの1日量が約2400mgであり、前記ファモチジンの1日量が約80mgである、請求項3に記載の方法。 【請求項5】 800mgのイブプロフェンと26.6mgのファモチジンとを含有する投薬形態のTID投与が、800mgのイブプロフェンのTID投与および40mgのファモチジンのBID投与よりも、24時間にわたって、より良好な胃の保護を提供する、請求項4に記載の方法。 【請求項6】 前記被験体の胃内pHが、24時間の投与サイクルのうち少なくとも18時間、3.5より高い、請求項3に記載の方法。 【請求項7】 前記被験体の胃内pHが、24時間の投与サイクルのうち少なくとも20時間、3.5より高い、請求項6に記載の方法。 【請求項8】 前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを29:1〜32:1の範囲の比で含む、請求項1に記載の方法。 【請求項9】 前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを30:1〜31:1の範囲の比で含む、請求項8に記載の方法。 【請求項10】 前記経口投薬形態が、約750mg〜850mgのイブプロフェンと約24mg〜28mgのファモチジンとを含む、請求項8に記載の方法。 【請求項11】 前記経口投薬形態が、約375mg〜約425mgのイブプロフェンと、約12mg〜14mgのファモチジンとを含む、請求項8に記載の方法。 【請求項12】 前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを20:1〜25:1の範囲の比で含む、請求項1に記載の方法。 【請求項13】 前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを22:1〜23:1の範囲の比で含む、請求項12に記載の方法。 【請求項14】 前記被験体が、慢性状態に対するイブプロフェン治療を必要としている、請求項1に記載の方法。 【請求項15】 前記慢性症状が関節リウマチ、変形性関節症または慢性疼痛である、請求項14に記載の方法。 【請求項16】 前記被験体が、急性疼痛、月経困難症または急性炎症に対するイブプロフェン治療を必要としている、請求項1に記載の方法。 【請求項17】 各投薬形態が、約400mgのイブプロフェンと約13.3mgのファモチジンとを含む、請求項4に記載の方法。 【請求項18】 各投薬形態が、約800mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンとを含む。 請求項4に記載の方法。 【請求項19】 各投薬形態が、約600mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンとを含む、請求項1に記載の方法。 【請求項20】 治療上有効量のイブプロフェンと治療上有効量のファモチジンとを含む固体経口投薬形態であって、該イブプロフェンおよびファモチジンが、少なくとも1種の賦形剤とともに混合物中に組み合わされており、水性環境で、該イブプロフェンとファモチジンが溶液中に迅速に放出され、そして該経口投薬形態は、24mg〜28mgの範囲または12mg〜14mgの範囲のファモチジンを含む、固体経口投薬形態。 【請求項21】 約13.3mgのファモチジンまたは約26.6mgのファモチジンを含む、請求項20に記載の経口投薬形態。 【請求項22】 イブプロフェンおよびファモチジンを、29:1〜32:1または22:1〜23:1の範囲の比で含む、請求項20に記載の経口投薬形態。 【請求項23】 750mg〜850mgのイブプロフェンと24mg〜28mgのファモチジンまたは 575mg〜625mgのイブプロフェンと24mg〜28mgのファモチジンまたは 375mg〜425mgのイブプロフェンと12mg〜14mgのファモチジンまたは 175mg〜225mgのイブプロフェンと6mg〜7mgのファモチジンを含む、請求項1に記載の経口投薬形態。 【請求項24】 約800mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンまたは 約600mgのイブプロフェンと約26.6mgのファモチジンまたは 約400mgのイブプロフェンと約13.3mgのファモチジンまたは 約200mgのイブプロフェンと約6.6mgのファモチジンを含む、請求項23に記載の経口投薬形態。 【請求項26】 錠剤である、請求項25に記載の経口投薬形態。 【請求項27】 NSAID誘発性潰瘍を発症する危険が増大した、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法であって、請求項1に記載の経口投薬形態を投与することを含む、方法。 【請求項28】 NSAID投与に伴う消化不良の症状を経験している、NSAID治療を必要とする被験体において消化不良の症状を低減させる方法であって、該被験体に、有効量のファモチジンと組み合わせた有効量のNSAIDを投与することを含み、該ファモチジンを1日あたり3回投与する、方法。 【請求項29】 該NSAIDがイブプロフェンである、請求項28に記載の方法。 【請求項30】 25mg〜27mgのファモチジンを1日あたり3回投与する、請求項28に記載の方法。

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イブプロフェンとファモチジンとを含有する医薬およびその投与

イブプロフェン 800mg

ブルフェン徐放剤800mgはフェニルプロピオン酸系化合物の抗炎症・鎮痛・解熱剤で、関節リウマチ、関節痛および関節炎、神経痛および神経炎、背腰痛、頸腕症候群、子宮付属器炎、月経困難症、紅斑(結節性紅斑、多形滲出性紅斑、遠心性環状紅斑)、手術ならびに外傷後の消炎・鎮痛、急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎も含む)に効果を発揮するNASID s (非ステロイド系抗炎症薬/消炎鎮痛剤)に属します。 痛みや炎症を引き起こす原因のひとつに、プロスタグランジンという物質があります。 このプロスタグランジンは人間のほとんどの組織や器官、体液に存在して血管の収縮・拡張、胃液分泌の調節、腸管収縮、子宮筋収縮、血小板凝集などの生理活用作用をしている物質ですが、また同時に痛みや発熱、炎症の発生に深く関わっています。 何らかの原因で組織に損傷が起きると、細胞膜にあるリン脂質がアラキドン酸に変わり、これにシクロオキシゲナーゼ(COX)-2という酵素が作用することによってプロスタグランジンがつくられます。 このプロスタグランジンが原因となって痛み、熱、腫れなどの症状を引き起こす現象のことを「炎症」と言います。 また、このプロスタグランジンの発生と同時に、血管では痛みを起こさせるブラジキニンという物質がつくられますが、プロスタグランジンはブラジキニンの発痛作用をさらに増強させる働きをしているのです。 シクロオキシゲナーゼとは細胞に含まれている酵素のことで、その働きからCOX-1、COX-2に分類され、さらに最近ではCOX-3の存在が発見されています。 COX-1は胃粘膜や血管内に多く存在しています。 胃粘膜においては、食物などから供給されたアラキドン酸を基質として胃酸分泌抑制、胃粘膜血流増加、粘膜分泌亢進などの作用をし、胃粘膜を保護する役割をしています。 また血管では血管拡張作用、血栓溶解作用などにより血管内の血流維持に関与し、また血小板凝集に必要なトロンボキサンA2の産生に関わっています。 COX-2は正常な生理条件においてはほとんど存在せず、炎症が発生すると産生が亢進されるため別名「炎症性COX」とも呼ばれています。 アラキドン酸に作用して痛みの原因となるプロスタグランジンを生成するのがCOX-2です。 ほかに血管新生、発がん、排卵、分娩、骨吸収などにも関与していると言われています。 COX-3は主に中枢神経系に存在し、脳内で痛みに関与しているとの研究報告がありますが、詳細についてはまだ詳しくは解明されていません。 ブルフェン徐放剤800mgが属するNASID s に共通する特徴として、痛みを増強させるCOX-2を含むすべてのシクロオキシゲナーゼの作用阻害があります。 有効成分のイブプロフェンはアラキドン酸が結合するシクロオキシゲナーゼの疎水性チャンネルを封鎖し、アラキドン酸からプロスタグランジンが生成されることを防ぐことで、痛みや炎症の増強を阻止します。 しかしCOX-1の胃粘膜保護作用も同時に阻害してしまうため、胃腸障害を起こしやすいという特徴もあります。 プロスタグランジン生合成阻害作用により、抗炎症・鎮痛・解熱作用を発揮します。 イブプロフェンの作用はアスピリンよりも数倍から数十倍強いとされています。 副作用が少なく、非選択性NASIDのうちでCOX-1阻害による胃腸障害がもっとも少ないとされています。 服用後速やかに吸収され1-2時間で血中濃度が最高となるため作用の発現が早く、消炎・解熱・鎮痛などの作用が平均しています。 安全性が高いため、アセトアミノフェンと並んで小児に比較的安全に使える解熱剤として世界的に認識されています。 イブプロフェンを有効成分とする薬剤は錠剤、軟膏、座薬などがあり、日本ではスタデル(鳥居薬品)、イブプロフェン(大洋薬品、辰巳化学)、ブルフェン(科研製薬)、ベシカム(久光製薬)、ユニプロン(科研製薬、昭和薬品)、ランデールン(鶴原製薬)の名前で発売されています。 海外ではActiprofen、Adran、Advil、Amersol、Amibufen、Anco、Andran、Anflagen、Apo-Ibupurofen、Apsifen、Artril、Bluton、Brufanic、Brufen、Brufort、Buburone、Butylenin、Cap-Profen、Codral、Dolgin、Dolgirid、Dolgit、Dolocyl、Ebufac、Epobron、Femadon、Fenbid Spansule、Haltran、Ibu、Ibufen、Ibumetin、Ibuprin、Ibuprocin、Ibuprohm、Ibutid、Ifen、Inabrin、Inoven、Lamidon、Lebrufen、Lidifen、Liptan、Medipren、Midol、Motrin、Mynosedin、Napacetin、Neo Profen、Nobfelon、Nobfen、Nobgen、Nobogent、Noboprofen、Nuprin,Nurofen、Pantrop、Paxofen、Pedia-Profen、Pediatric Advil、Profen、Rafen、Rebugen、Roidenin、Rufen、Seclodin、Suspren、Tab-Profen、Tabalon、Trendar、Uremなどの名前で発売されています。 以下の場合、ブルフェン徐放剤800mgを絶対に服用しないでください。 ・重篤な心機能不全のある人: プロスタグランジン合成阻害作用による水・ナトリウム貯留傾向があるため、心機能不全がさらに悪化するおそれがあります。 ・消化性潰瘍のある人: プロスタグランジン合成阻害作用による胃粘膜防御能の低下により消化性潰瘍を悪化させることがあります。 また化性潰瘍の既往歴のある人では消化性潰瘍を再発させることがあります。 ・重篤な血液の異常のある人: 副作用として血液障害が現われることがあります。 ・重篤な肝障害のある人: 副作用として肝障害が現われることがあります。 ・重篤な腎障害のある人: プロスタグランジン合成阻害作用による腎血流量の低下などにより、腎障害をさらに悪化させるおそれがあります。 ・重篤な高血圧症のある人: プロスタグランジン合成阻害作用による水・ナトリウムの貯留傾向があるため、血圧をさらに上昇させるおそれがあります。 ・ブルフェン徐放剤800mgの成分に対し過敏症の既往歴のある人 ・アスピリン喘息(非ステロイド性消炎鎮痛剤などによる喘息発作の誘発)またはその既往歴のある人 【慎重服用】 ・非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期服用による消化性潰瘍のある人で、ブルフェン徐放剤800mgの長期服用が必要であり、かつミソプロストールによる治療を行なっている人: ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としていますが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もあります。 ・血液の異常またはその既往歴のある人: 血液の異常を悪化または再発させるおそれがあります。 ・出血傾向のある人: 血小板機能低下が起こることがあるので、出血傾向を助長するおそれがあります。 ・肝障害またはその既往歴のある人: 肝障害を悪化または再発させるおそれがあります。 ・腎障害またはその既往歴のある人あるいは腎血流量が低下している人: 腎障害を悪化または再発、誘発させるおそれがあります。 ・心機能異常のある人: 心機能異常を悪化させることがあります。 ・高血圧症のある人; 血圧を上昇させるおそれがあります。 ・過敏症の既往歴のある人 ・気管支喘息のある人: 気管支喘息の人の中には、アスピリン喘息の人も含まれており、それらの人では喘息発作を誘発することがあります。 ・全身性エリテマトーデス(SLE)の人: SLE症状(腎障害など)を悪化させるおそれがあります。 また無菌性髄膜炎が現われることがあります。 ・混合性結合組織病(MCTD)の人: 無菌性髄膜炎が現われることがあります。 ・潰瘍性大腸炎の人: ほかの非ステロイド性消炎鎮痛剤で症状が悪化したとの報告があります。 ・クローン病の人: 他の非ステロイド性消炎鎮痛剤で症状が悪化したとの報告があります。 ・高齢者および小児: 副作用が現れやすいので、少量から服用を開始するなどしてください。 また低出生体重児、新生児、乳児または4歳以下の幼児に対する安全性は確立されていません。 【重要な基本的注意】 ・消炎鎮痛剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることに留意してください。 ・慢性疾患(関節リウマチなど)に対しブルフェン徐放剤800mgを使用する場合には、以下の事項を考慮してください。 1.長期服用する場合には定期的に臨床検査 尿検査、血液検査および肝機能検査など を行なってください。 また以上が認められた場合は減量、休薬などの適切な措置を講じてください。 2.薬物療法以外の療法も考慮してください。 ・急性疾患に対しブルフェン徐放剤800mgを使用する場合には、次の事項を考慮してください。 1.急性炎症、疼痛、発熱の程度を考慮し服用してください。 2.原則として同一薬剤の長期服用は避けてください。 3.原因療法があればこれを行なってください。 ・状態を充分に観察し、副作用の発現に留意してください。 過度の体温下降、虚脱、四肢冷却などが現われることがあるので、特に高熱を伴う幼小児および高齢者または消耗性疾患の人は、服用後の状態に充分注意してください。 ・感染症を不顕性化するおそれがあるため、感染による炎症に対して用いる場合には適切な抗菌剤を併用し、観察を充分に行なってください。 ・ほかの消炎鎮痛剤との併用は避けることが望ましいとされています。 ・高齢者および小児には副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に服用してください。 妊娠中の服用に関する安全性は確立していないため、妊婦または妊娠している可能性のある人は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ服用してください。 また妊娠末期には服用しないことが望ましいとされています。 母乳中へ移行することが認められているため、授乳中の人は服用を避け、やむを得ず服用する場合には授乳を中止してください。 低出生体重児、新生児、乳児または4歳以下の幼児に対する安全性は確立していません。 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間服用している女性において、一時的な不妊が認められたとの報告があります。 以下の薬剤とブルフェン徐放剤800mgは、絶対に併用しないでください。 ・ジドブジン(レトロビル): 血友病の人において出血傾向が増強したとの報告があります。 以下の薬剤とブルフェン徐放剤800mgを併用する際は、充分に注意してください。 ・クマリン系抗凝血剤(ワルファリン): クマリン系抗凝血剤(ワルファリン)の作用を増強するおそれがあります。 ・アスピリン製剤(抗血小板剤として服用している場合): アスピリンの血小板凝集抑制作用を減弱するとの報告があります。 ・リチウム製剤(炭酸リチウム): リチウムの血中濃度が上昇し、リチウム中毒を呈したとの報告があります。 ・チアジド系利尿薬(ヒドロクロロチアジド)、ループ利尿剤(フロセミド): これら利尿薬の作用が減弱するとの報告があります。 ・タクロリムス水和物: 急性腎不全が現われたとの報告があります。 ・ニューキノロン系抗菌剤(エノキサシン水和物など): ほかの非ステロイド性消炎鎮痛剤で併用によりけいれんが現われたとの報告があります。 ・メトトレキサート: メトトレキサートの作用を増強するおそれがあります。 ・コレスチラミン: ブルフェン徐放剤800mgの血中濃度が低下するおそれがあります。 ブルフェン徐放剤800mgを服用した場合、以下の副作用が起こることがあります。 mdは 医薬品危険物の輸出入免許を取得して医薬品販売を行なっています。 海外の医薬品卸と直接取引をしており、信頼できる正規品のみをお届けします。 仕入れた商品は 自社倉庫にて医薬品の品質を徹底管理していますのでどうぞ安心してご利用ください。 医薬品の個人輸入においては以下の点にご注意いただく必要がございます。 詳細に関してはをご覧ください。 **ご留意事項** 当店で扱う医薬品のほとんどは日本国内では処方箋薬となります。 商品説明はお客様の便宜上記しているもので内容を保証するものではなく、また「使用方法・用量・おすすめ商品・効果」等についてのお問合わせには対応できかねますことを予めご了承ください。 個人輸入で購入する医薬品は日本での医薬品副作用被害救済制度の適用対象にはならず、輸入した医薬品のご使用はお客様ご自身の責任となりますのでご留意ください。 ご注文医薬品について十分な知識が無い場合には、ご購入前に医師や薬剤師に相談し、十分に知識を得られることをおすすめいたします。 当サイトについて.

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激しい歯痛の際のイブプロフェン服用量について (アメリカ)

イブプロフェン 800mg

30番。 日本の数え方で言うとたぶん「右下6番」。 これはいちばん早く、6,7歳のころに生えてくる永久歯らしいのだけど、私は始末が悪い子供だったので、早々に虫歯になり、銀の被せもの(クラウン)をしてもう何十年にもなる。 先日、何だか熱いものが滲みる感覚があり、歯科医に電話して診て貰おうとしたところ、手元のレントゲンを見ながら、あーそれはたぶん昔やった root canal 根治治療が不完全で、感染してるんじゃないでしょうかねー。 と、専門医の受診を勧められた。 私も大概歯が悪いのだけど、この、昔(2、30年くらい前)日本でやった不完全な根治治療が、渡米してから年月が経って、再び感染症になる事態が何度もあり、こちらの根治治療の専門家に言わせると、日本やアジア諸国で昔治療した人は、これで再治療というのがとても多いのだという。 またか。 うまく保険が効いても900ドルくらい、下手すれば1500ドルコース、プラス新しいクラウンに1000ドルか・・・と、ぐったりした気分で根治治療の専門家に診て貰うと、や、小さく炎症してるけど、それよりもどうやら歯が割れてるのではないか、と言われ、保険が効かない自費のCTスキャンを撮る。 120ドル。 それでもよく分からず。 どうしますか、根治治療をやり直してもいいけど、おそらくこの歯は、そう長くは持ちませんよ、と言う。 ううむ。 いったん考えさせて貰う事にして、最初に電話したかかりつけの歯科医にCTスキャン画像を送ってもらい、電話で相談してみたところ、やはり同意見で、ここでインプラントを勧められる。 インプラントか。 顎の骨にドリルで穴を開けてチタンの人工歯根を埋め込むのか。 これは怖いな。 ネットで調べると失敗例や事故例が出てくる出てくる。 これは怖い。 しかしまー死ぬことも無いだろうし(あり得るのだけど)、これからの生活の質を考えると、歯は欲しい。 まー取りあえず話だけは聞いてみようと、インプラントの専門家を紹介してもらった。 普通の歯科医、根治治療の専門医、インプラントの専門医、とそれぞれ別々なのがアメリカである。 そのほか、歯茎の専門医なども居たりする。 さてインプラントの専門医。 ここでもぐるっとCTスキャンを撮られ、コンサルティング。 これは何故か保険が効いて、支払いは7ドルくらいだった。 最初の自腹のCTスキャン代の120ドルと、根治治療の歯科医の診察料85ドルは、まぁ、無駄だったことになる。 歯科に限らず、アメリカでは一般医と専門医で分業するので、どこか身体に不具合があると、最初にかかりつけの一般医に診て貰い、紹介状を書いて貰って専門医に行くことが多い。 これでは医療費がかかるのは仕方が無い。 けれども予約が取れれば、殆ど待たされずに診てもらえるというメリットもある。 いい保険、広いネットワークをもつ保険に入ってればの話だけど。 その保険もいろいろあり、一般医の紹介が不要で、専門医に診て貰えるものもある。 いろいろヤヤコシイのである。 さて、インプラントの専門医。 インプラントが商売なので、いや不要ですわ、とは言わない。 インプラントがいかに優れた近代の治療法かを説明する。 チタンは人間の骨と同化する数少ない金属なのだ、とか何とか。 あなたは下顎の骨も丈夫で太いし、神経も太い血管にも充分に距離がある。 これはいちばん簡単な部類のインプラント手術だ。 と言う。 で、問題のお値段は、お幾ら万円なのか? 抜歯とチタンのコア埋め込みで2000ドルくらい。 これに保険が効いて、1200ドルくらいの見積もりがでた。 思ってたよりも安い。 これに後で新しいクラウンを取り付けるとしてプラス1000ドルから1500ドルとしても、総額で2200ドルから2700ドルである。 いや大金だけども。 職場の同僚(同じ保険に入ってる)に、インプラントをした人が居て、話に来ていたのは4000ドルだったので、思わず安いと思ってしまったのである。 もっとも同僚の場合は、上あごのインプラントで、感染症もあり、その治療と、骨の形成も必要だったという事なので、そのぶん余分にかかったのだと思う。 ネットワーク外の歯科医だと、保険のカバー率も違うし、年間にカバーされる金額の限度もある。 ともあれ、腹を括ってインプラントをすることにした。 骨伝導というのか、それほど痛んでる歯ではなく、根っこも4本ある奥歯だから、けっこうゴリゴリめりめりという音が頭蓋に響く。 途中、歯が砕けてすこし時間がかかったようだった。 抜いた後すぐにインプラント、チタンのコアを埋め込むべく、顎の骨にドリルで穴を掘る感覚がして、ネジのようなものがキリキリと捩じ込まれていく感覚がする。 今どきは、治療期間も費用も短縮できるので、抜歯ごの状態が良ければすぐにインプラントするのだそうである。 しかし、歯科医の思ったとおりにネジが入らなかったようで中断。 失敗? 骨の治癒を待って、2,3ヵ月後に再手術すると告げられる。 お? まーそういうこともあるか。 と、痛み止めのイブプロフェン800mgと、抗生物質のアモキシリン500mgを処方されて帰宅する。 あ、それから特別なマウスウオッシュも処方された。 近くのCVSにオーダーする。 この薬代が〆て22ドルくらい。 抜歯後の出血もそれなりにあったけれども、ほどなくほぼ無くなり、麻酔が切れたあとの痛みもそれほどでも無いので、イブプロフェンは1回飲んだだけで止める。 しかし800mgとは、通常量200mgから400mgの倍量である。 いいのかこんなに飲んで、と思うけれど、痛風や腰痛時にはこれくらい飲めとも言われたりするので、そんなものかな、ともおもう。 抜歯後の注意、みたいな紙切れを渡され、これにミルクシェイクやプリンを食えと書いてあり、笑う。 いいのか、歯科医がそんな歯に悪そうなものを勧めて。 とりあえず、それから2晩連続で禁酒した。 2晩連続で禁酒など、近年さっぱり記憶に無い。 もう今日は昼から飲もうかな、と思っている。 たぶん大丈夫。 追記:2017年3月に、この「30番」の全ての治療が終わりました。 初診からおよそ1年ですので、順調な経過だったと思います。 dv6.

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